无菌医疗器械初包装系统微生物屏障性能及热封工序稳定性探讨

无菌医疗器械初包装系统微生物屏障性能及热封工序稳定性探讨

无菌医疗设备的主要包装系统的性能评估方法

苏江

北京医疗设备检查学院（北京）

[摘要]具有可靠的微生物屏障性能是无菌医疗设备的主要包装系统的核心功能，因此主要包装系统也称为微生物屏障系统。热密封过程是最初包装材料形成微生物屏障的特殊过程，其稳定性是影响架子期间无菌仪器产品安全的关键。可靠的初始包装系统应该能够承受时间和事件因素的双重挑战。 YY/T 0681系列标准涵盖了20多个测试程序。选择测试方法时，您不仅应该了解预期数据的目的和意义，而且还应确保实验程序的原理适合样品的材料特征。设计的验证计划是否科学和严格决定了初始包装系统的风险管理是否足够有效。

[关键字]微生物屏障；稳定;挑战;验证方案

[钟谷分类编号] R197.39

[文档ID代码] b

[文章号] 1002-2376（2024）08-0035-06

〔doi〕10.3969/j.issn.1002-2376.2024.08.009

无菌医疗设备初始包装的核心功能是防止微生物进入包装。密封和完整的包装系统可以为医疗设备提供安全可靠的环境，并在最终消毒过程后使用之前继续保持内容的无菌状态。因此，医疗设备的初始包装是微生物屏障系统。初始包装系统的完整性至关重要，是生命周期中消毒医疗设备的安全保证，因此它是消毒医疗设备的组成部分或附着[1]。

为无菌医疗设备开发初始包装系统是一项复杂的任务，它需要全面考虑包含物体的物理特征，预期的灭菌技术，产品的保质期，存储条件，运输条件和激活条件，以实现物流保护的预期功能，灭菌适应性，障碍式微型机构和侵害系统的使用[2] [2]。基于此，这项研究探讨了无菌医疗设备的初始包装系统的性能评估方法，并为相关技术人员提供了参考。

1个标准系统

为了加强医疗设备产品的注册，州食品药物管理局发布了医疗设备安全和性能的基本原理（2020年第18号通知），该原理列出了国家标准GB/T 19633.1-2015“最终消毒医疗设备包装部分：材料，无菌屏障系统和无菌壁垒系统和包装系统的要求”（ - 1：2006，IDT，IDT），属于KEY [3] [3]由于无菌医疗设备的最初包装材料性能是影响无菌设备保质期的关键因素，尤其是不受时间因素影响的无菌产品，因此其包装材料的微生物屏障性能是影响无菌设备安全性的唯一因素。

GB/T 19633.1标准指定初始包装材料，预成型的初始包装袋和微生物屏障功能的初始包装要求，并用于验证应用的初始包装系统是否满足稳定性研究的预期要求。使用YY/T 0681进行项目测试，“用于无菌医疗设备的测试材料的测试方法”系列标准[4]，以证明当前使用的包装材料是否满足无菌设备产品的稳定性要求。这一系列标准包括18个部分。根据初始包装材料的重要性，将其分为4类（见表1）。进行评估工作时，应根据包装材料的功能特征选择适当的测试方法，以确保评估结果的科学性。

2绩效评估

无菌医疗设备的初始包装系统称为无菌屏障系统。评估无菌医疗设备的初始包装的关键任务是对包装材料的抗菌测试进行微生物屏障性能测试。形成的初始包装系统的障碍性能受两个因素的影响：一个是原材料本身的障碍性能，另一个是形成后材料之间的粘结表面是否关闭。释放的成品在货架期期间受两个因素的影响[4-7]。首先，时间因素会导致材料衰老，另一个是事件因素引起的应力冲击。根据对初始包装系统的风险因素的分析，对包装系统的屏障性能进行研究至少涵盖上述四个评估类别。 YY/T 0681系列标准为相同类别的测试项目提供了许多测试方法。需要基于诸如初始包装系统中使用的材料的基本特征以及包装的设计功能之类的因素选择测试方法，以确保应用实验项目的逻辑关系合理，请参见图1。

2.1微生物屏障性能测试（细菌抗性性能测试）

在最初包装的完整装置期间，在处理最终灭菌或运输存储期间，由于环境中气压的变化，包装内部和外部可能形成压力差[8]。此时，材料表面上形成了航天飞机气流，流入包装的气流可能会夹带到环境中。可以通过包装材料（即包装材料的微生物屏障性能（细菌抗性性能））有效地过滤污染因子的水平。在YY/T 0681系列标准中对该项目的评估提供了4种方法，仅适用于透气的初始包装材料；对于不可用的初始包装材料，使用测试仪测试仪观察到不少于1小时的测试材料。无法确认没有泄漏标志具有良好的微生物屏障功能。

根据测试原理，可以将用于验证透气材料的测试方法分为气溶胶方法和接触方法，根据测试结果[9-10]，可以将其分为定量方法和定性方法，请参见表2。结合使用无菌医疗设备的风险控制水平，可以认为，使用载气效果的材料更合理地进行了障碍材料，并且可以更合理地进行障碍物验证。与接触方法相比，气溶胶方法可以更有效地利用气流效应来分析测试材料，完全模拟透气材料中最不利的工作条件，并模拟使用透气材料的预期风险更高；与接触方法的测试结果相比，可以准确计数气溶胶方法的结果，并使用气溶胶的背景浓度准确地定量了测得样品的屏障效率。图2显示了1组微生物气溶胶法的测试结果。与粒子计数方法的明显特征相比，该方法可以提供更好的客观现象。

2.2密封性能测试

影响主要包装系统障碍性能的另一个关键因素是密封主要包装材料之间的连接。例如，材料或不完整的包装密封之间的重叠不完全，它可能成为污染物进入内部包装系统的渠道[11]，从而导致医疗设备的不育故障。 “连接强度”≠“连接密封”，仅评估包装系统的密封强度是不科学的。只能通过“染色液体穿透”，“真空泄漏”和“粗泄漏”的测试程序来识别初始包装系统中微小泄漏的存在。连接强度是控制，当预期的材料老化，运输振动，意外的跌落和保质期间的环境低压影响时，封闭良好的初始包装系统不会导致密封性能失败。

2.3仿真测试

加速老化方法提供了适当的仿真程序，该程序允许测试仪在实时老化期间获得受时间因素影响的预期样本。但是，模拟的老化样品可能与实际的老化样本有所不同，因此包装系统的研究必须同时注意实时老化的样本检测数据，然后评估模拟衰老的验证风险是否可以接受。对于包装材料而言，衰老是不可避免的挑战，这可能会导致材料的物理和化学特性偏差。因此，应进行必要的评估工作，以实现微生物屏障性能，连接强度和衰老初级包装系统的密封。表3显示了通过不同老化时间点的初始包装材料执行的微生物屏障性能测试数据。

注意：桌子中的老化时间模拟了3年。在老化过程中，每1年进行一次分阶段测试。因此，在老龄化期间有3个时间节点，而0年是初始状态样本。最后，获得了4组数据以进行趋势风险分析。

2.4运输模拟测试

运输模拟测试可用于预测包装系统中事件因素引起的挑战。外包装盒直接承担运输环境中的风险和挑战，并为初始包装系统提供安全保护。因此，运输测试评估的结果是检查内部是否完整。使用初始包装系统的外观完整性作为运输模拟实验的评估的唯一结论是单方面。

由于初始包装系统的密封完整性可能是由模拟运输的负载引起的，例如撞击，振动和低气压，因此会出现显微镜泄漏标志，并且不完整的密封接口会导致初始包装系统的微生物屏障性能失败。因此，进一步评估运输模拟程序后初始包装系统中是否有微小的泄漏迹象非常重要。与测试技术相比，眼睛检测的检测极限极为差，这可能导致结论的质量差异。有必要使用染料液体渗透，真空泄漏和粗泄漏测试技术。

3密封过程控制

无菌医疗设备的主要包装材料通常被加热以形成主要的包装屏障系统。初始包装的热密封过程是无菌医疗设备生产过程中的一个特殊过程。作为无菌医疗设备生产过程中最终过程的关键过程，密封过程的稳定性会影响完成设备的出厂状态。形成密封接口的太低热密封参数可能会在密封界面形成泄漏通道。有害因素将通过接口底面进入初始包装系统，从而危害无菌医疗设备的安全；在使用初始包装材料期间，过度的热密封参数将导致粘性损伤，粘附损伤，材料断裂和其他上封的情况[12]，请参见图3。

加热过程的三个要素是温度，时间和压力[13]。加热过程的控制取决于包装材料和包装设备，在设计和验证计划时应完全考虑。在进行模拟研究时，在测试过程中控制相对一致的环境，人员，设备，程序和材料是确保测试结果的基础[14]。

3.1包装材料

仪器和设备：热密封测试仪，电子张力测试机。密封形式：机翼密封，密封深度为10毫米。加热密封参数：使用预设参数点布置结合36种不同的热密封条件以准备样品。温度点（150、160、170、180℃），压力点（210、310、410 kPa），时间点（2、3、4 s）。切割要求：每个热密封样品均匀切成8（15 mm×40 mm）样品。

测试方法：保持样品的夹紧状态保持一致，以200 mm/min的速度拉伸，并计算8个样品的平均值代表每个样品的剥离强度。

3.1.1温度对密封强度的影响

选择同一时间和热密封的压力以形成一个组，并使用4组数据进行并行比较，请参见表4。

表4中的数据在图中分析（图4），其中第2组数据的曲线模式相对最佳，表明在该组条件下的热密封温度和密封强度是理想的正线性关系。

3.1.2压力对密封强度的影响

选择具有与热密封的相同温度和时间的测试数据形成组，并并行比较4组数据，请参见表5。在图中分析了表5中的数据（图5）。包装材料的热密封压力和密封强度在三个模拟条件下显示出正线性关系。第4组中的数据异常执行，表明该组条件下的热密封压力对密封强度无益。

3.1.3时间对密封强度的影响

选择具有相同温度和热密封压力的测试数据形成一个组，并使用4组数据进行并行比较，请参见表6。

表6中的数据在图中分析（图6）。在四个模拟条件下，包装材料的热密封时间和包装材料的密封强度在第2组和第3组的条件下显示出更好的正线性关系。

基于对三个变量的数据结果的分析：温度，压力和时间，组之间的数据相交是温度160〜170℃，时间2 s和压力310 kPa，这是模拟材料当前过程研究的输出参数。

3.2加热设备

通过连续切割一个热密封边缘的样品，可以评估加热设备的密封性能。使用两种软包装材料的热密封后使用果皮强度数据（请参见表7），对实验室中材料的热密封设备的应用水平进行了模拟和评估。通过分析在A，B和C的不同热密封参数下用于模拟的材料的再现数据，发现测试组1的材料结果的组间数据精度非常差，这证明热密封设备对该包装材料具有良好的稳定性；测试组2的材料结果的组间数据精度截然不同，但是组中数据的精度较高，这证明热密封设备对该包装材料具有更好的适用性。

样品削减比率P直接影响评估结论的置信度。测试组1为51.1％，测试组2为79.5％。公式如下：

其中：n是样品的数量，15是样品的宽度，L是热密封边缘的长度。

单边密封中多个样品之间的数据精度可以反映加热设备对加工材料的适用性，并且样品切割的比例与评估结果的准确性正相关。结合了测试数据的精度和置信水平，可以得出结论，当前的热密封设备更适合测试组2的模拟材料。

4评估预先形成的包装材料

预制包装袋是初始包装材料的主要类型[15]，并且在包装过程之前已经完成了部分边缘密封袋，因此在完整的无菌医疗设备的主要包装系统中有多个热密封件。在实验室中测试了来自不同公司的五个包装样品，并通过热密封标记确认了同一初始包装的不同子密封边缘。从每个边缘密封中取出十个样品，以测量密封强度，请参见表8。

当1件式初始包装单元中的边缘密封强度在初始包装系统的屏障性能上具有很大的差异，可能会造成损害。通过评估测试组数据平均值的绝对差和绝对差异（平均绝对差异），可以表示为1个初始包装材料的性能。发现II组和IV组的样本数据完全不同，请参见表9。原材料中预制的密封边缘性能与初始包装系统的影响密不可分，并且应避免由“桶效应”引起的初始包装系统的缺陷。

5个讨论

YY/T 0681系列标准为实验者提供了编程的测试方法，作为验证无菌医疗设备的初始包装系统的技术要求。无菌医疗设备的初始包装系统的核心功能反映在微生物的屏障能力中。包装材料和密封连接共同确定初始包装系统的形成结果。选择评估项目时，应充分识别包装材料的基本特征。

例如，透气材料和不可用材料之间的本质区别在于气流效应，因此，当初始包装系统使用透气材料时，“低气压”和“真空泄漏”测试方法不适用于测试方法。在模拟老化程序处理的最初包装系统中，样品的风险识别不应限于包装系统的材料表面。密封界面容易抵消由于物料衰老而导致的密封强度，并且产生的差距可能形成泄漏通道。在模拟衰老处理的初始包装系统中，样品的风险识别不应限于包装系统的密封界面，材料表面很容易因压力影响而导致较大的泄漏点，这成为屏障系统中的泄漏缺陷。

作为无菌医疗设备生产过程中的一个特殊过程，是否可以连续生产加热过程，并且初始包装直接影响无菌产品的安全性。验证过程控制的可靠性非常重要。完整的验证结论应完全反映材料对热密封参数的可变响应。特别是对于具有预先形成边缘密封的初始包装系统，仅评估包装系统的最终边缘密封不足，并且应对预先形成部分的边缘密封进行研究。

参考

[1]中华人民共和国质量监督，检查和隔离的总体管理。最终消毒的医疗设备包装第1部分：材料，无菌屏障系统和包装系统的要求：GB/T 19633.1-2015 [S]。北京：中国标准出版社，2015年。

［2］中华人民共和国的质量监督，检查和隔离的总体管理。最终消毒的医疗设备包装第2部分：确认形成，密封和组装过程的要求：GB/T 19633.2-2015 [S]。北京：中国标准出版社，2015年。

[3]州药物管理局医疗设备技术审查中心。国家药物管理局设备审计中心的通知，就遵守医疗设备安全和性能的基本原理的技术指南：2022年第29号。[EB/OL]。 （2022-07-12）gztg/.html。

[4]国家药物管理局。有关医疗设备的软初步包装设计和评估指南：YY/T 1759-2020 [S]。北京：中国标准出版社，2020年。

[5]国家食品和药物管理局。无菌医疗设备包装的测试方法第10部分：透气包装材料的微生物屏障分类：YY/T 0681.10-2011 [S]。北京：中国标准出版社，2011年。

6］国家食品和药物管理局。无菌医疗设备包装测试方法的测试方法第4部分：通过染色流体穿透方法确定透气包装中密封泄漏的确定：yy/t 0681.4-2010 [s]。北京：中国标准出版社，2010年。

[7]国家药物管理局。无菌医疗设备包装的测试方法第1部分：加速老化测试指南：YY/T 0681.1-2018 [S]。北京：中国标准出版社，2018年。

[8]国家药物管理局。无菌医疗设备包装的测试方法第15部分：运输容器和系统的性能测试：YY/T0681.15-2019 [S]。北京：中国标准出版社，2019年。

[9]国家食品和药物管理局。无菌医疗设备包装的测试方法第3部分：对内部压力破坏的不受约束的包装抗性：YY/T 0681.3-2010 [S]。北京：中国标准出版社，2010年。

[10]国家药物管理局。无菌医疗设备包装测试的测试方法第17部分：透气包装材料的气溶胶过滤的微生物屏障测试：YY/T 0681.17-2019 [S]。北京：中国标准出版社，2019年。

[11]无菌医疗设备包装测试的方法第14部分：透气包装材料的湿微生物屏障测试：YY/T 0681.14-2018 [S]。北京：中国标准出版社，2018年。

[12]国家药物管理局。无菌医疗设备包装测试方法第4部分：通过染色液体穿透方法确定透气包装中密封泄漏的确定：YY/T 0681.4-2021 [S]。北京：中国标准出版社，2021年。

[13]国家食品和药物管理局。无菌医疗设备包装的测试方法第2部分：软屏障材料的密封强度：YY/T0681.2-2010 [S]。北京：中国标准出版社，2010年。

[14]国家食品和药物管理局。最终消毒的医疗设备包装材料。第10部分：可密封组合袋，卷和盖的胶涂层无织物的材料要求和测试方法：yy/t0698.10-2009 [s]。北京：中国标准出版社，2009年。

[15]国家食品和药物管理局。最终消毒的医疗设备包装材料。第5部分：由透气材料和塑料膜组成的密封组合袋和线圈。要求和测试方法：YY/T 0698.5-2009 [S]。北京：中国标准出版社，2009年。

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