diplomate Diplomate如何抓住中国高端医疗器械创新机遇

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江水碧绿使得鸟儿显得越发洁白, 山峦青葱致使花朵好像要燃烧起来。当下, 我国正在加快推进健康中国以及创新型国家建设。今年3月正式发布的《中华人民共和国国民经济和社会发展第十五个五年规划纲要》, 明确把“高端医疗器械”列入新产业新赛道培育发展清单了, 提出要推动超高端计算机断层扫描、高分辨磁共振、放射治疗系统、智能手术机器人、生命支持设备等新型诊疗装备进行研发突破以及规模化应用, 同时强调要“健全医保支持创新药和医疗器械高质量发展机制”, 从支付端为产业创新注入强劲动力。本刊要开设“器械创新研究”栏目, 此栏目会不定期开设, 目的是为建设能服务监管工作的智库平台, 以及能服务产业高水平创新, 以集中探讨医疗器械创新技术与监管关注。

引用本文

刘贻声, 张广湘, 黄炜瑜, 梁锦源, 卢忠以及孔繁圃*, 共同创作了医疗器械大动物试验操作规范与实践指南, 该指南涉及方案设计与试验关注点, 发表于中国食品药品监管, 2026年第3期, 页码为14 - 27页。

医疗器械大动物试验操作规范与实践指南：方案设计与试验关注点

针对大口径规模的以及重点领域的, 和着范围内的, 并且, 还有。

刘贻声

LIU Yi-sheng

Weike Group Co., Ltd.

张广湘

ZHANG Guang-xiang

Weike Group Co., Ltd.

黄炜瑜

HUANG Wei-yu

Weike Group Co., Ltd.

梁锦源

LIANG Jin-yuan

Weike Group Co., Ltd.

卢忠

中国药品监督管理研究会医疗器械监

管研究专业委员会

LU Zhong

for

, China for Drug

孔繁圃*

清华大学医学院

KONG Fan-pu*

,

摘 要 /

拥有科学性设计以及规范化执行状况的医疗器械大动物试验, 是医疗器械从开展基础研究朝着临床应用进行转化的关键环节, 而这一环节的科学性设计与规范化执行, 直接同注册申报的有效性产生关联。本文是在参考了《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》等那些国内外的监管要求的基础之上, 系统构建起了大动物试验评价的3大核心维度, 这3大核心维度涵盖安全性评估、有效性验证以及性能表现分析。首先, 扼要说明医疗器械大动物试验于监管政策、产业发展以及科学评价体系里的定位价值, 明晰其身为临床前评价“守门人”的必要性 ；其次, 针对试验设计这个核心环节, 细致剖析研究对象评估、动物模型科学挑选、样本量估算、对照设置以及评价指标构建等关键控制点, 且着重强调原始记录的规范化管理 ；最后, 从规范执行、数据完整性保障以及全过程质量控制等层面, 探讨确保试验数据科学性与监管可接受性的实施路径。这篇文章的目的是, 给医疗器械研发方面以及科研机构, 提供具有系统性质的方案设计参考内容, 以此来帮助提升、医疗器械临床前评价的可靠程度, 还有转化效率。

关 键 词 / Key words

与医疗相关的器械, 针对大体积动物所进行的试验, 有关方案的设计, 存在关键的控制点, 涉及数据的可靠程度, 还有质量体系方面的规范要求。

严谨的临床前研究支撑, 是医疗器械创新发展所依赖的, 随着我国医疗器械市场快速发展, 以及国家对创新产品予以鼓励和扶持, 我国医疗器械产业取得了显著进展。在多种临床前评价手段里头, 大动物模型由于在解剖结构方面, 与人体高度相似, 在生理功能方面, 与人体高度相似, 在代谢特征方面, 与人体高度相似, 在生物学响应方面, 与人体高度相似, 所以已然成为评估高风险医疗器械安全性跟有效性的核心方法, 特别是对于植入类医疗器械、心血管医疗器械以及骨科植入物等高风险产品而言, 大动物试验能够提供体外实验难以替代的关键数据, 能够提供啮齿类动物试验难以替代的关键数据, 这些关键数据涵盖医疗器械与宿主组织的相互作用方面的科学依据, 涵盖长期生物相容性方面的科学依据, 涵盖力学性能匹配方面的科学依据, 涵盖潜在风险识别等方面的科学依据。

近些年来, 伴随医疗器械监管科学持续发展, 国内以及国外的监管机构, 针对动物试验的设计, 还有实施, 提出了更高的要求。比如说, 国家药品监督管理局所发布的那个《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》, 针对动物试验的方案设计、操作流程以及数据规范作出了系统化规定, 美国食品药品监督管理局也就是（Food and Drug , FDA）在2023年发布了相关指南, 进一步明晰医疗器械动物研究需要考量的因素, 与此同时强调了科学试验设计以及动物福利保障的重要性。这些指导原则, 以及相关指南等, 以共同的方式构建起了当下医疗器械大动物试验的技术框架, 进而为研究者供给了清楚明确的研究依据。

明确研究目的后, 选择符合要求的动物, 依据预先设计的方案, 观察并记录动物生理、病理及行为反应, 从而对医疗器械临床安全性、有效性及可操作性做科学评估, 同时预测不良事件风险, 这是医疗器械上市前关键不可或缺环节。可是, 在实际去进行操作时, 有部分的研究者以及注册申请人, 依旧是面临着方案设计并不合理的状况, 关键试验环节的控制并不严格, 数据质量也是不太好等等这些问题, 这就致使试验结果难以有效地去支撑注册申报, 甚至于还需要去重复试验, 进而增加了资源的消耗以及动物的使用量。所以, 深入地去掌握大动物试验方案设计的核心要素, 以及实施过程当中的关键关注点, 对于提升研究效率, 保障动物福利, 确保数据可靠性有着重要的意义。

将近年来国内外医疗器械监管部门所发布的相关指导原则等文件加以结合, 动物试验研究对于规范化、科学化的要求愈发细化, 这一要求覆盖了从方案设计开始, 经过动物模型选择，再到试验操作, 一直到数据记录以及质量控制的整个流程, 这全然体现出大动物试验于医疗器械注册评价里的非常重要性, 本文围绕医疗器械大动物试验的方案设计以及试验关注点展开讨论, 目的在于给研究机构、注册申请人等予以系统化参考, 使得临床前评价朝着科学化与规范化方向发展。

01

定位价值：大动物试验的必要性

1.1 监管政策的刚性要求

医疗器械大动物试验的必要性, 最开始是在国家政策法规的明确要求里体现出来的。在2021年9月的时候, 《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分: 决策原则（20⒅年修订版）》发布了, 《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分: 试验设计、实施质量保证》也发布了, 它们给动物试验的决策流程与方案设计提供了系统化、规范化的指导。其后, 于2022年发布且实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》第三十八条郑重表明, 在着手开展临床试验以前, 申办者理应完成必备的医疗器械史、实验室研究、动物试验研究以及风险分析等等之事, 从而保证产品于临床应用里的安全性与科学性。

再进一步来讲, 在2025年所颁布的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》里, 第九条有着明确的规定, 其规定为, 在开展生物医学新技术临床研究之前, 应当依照法律规定去开展实验室研究、动物实验等非临床研究，经过非临床研究证明该技术是安全、有效的, 才可以开展临床研究, 这一条款把动物试验明确界定为临床试验的前置条件, 确立了它在产品全生命周期管理当中的法定地位。

需予以关注的是, 伴随监管要求一步步趋向规范起来, 不只为第三类的或者创新的医疗器械在进行注册申报之际要开展动物试验, 部分的第二类医疗器械在开展临床试验的申请期间或者注册审评的进程当中, 同样有可能被要求去补充动物试验。这主要是因为同类产品的文献或者已存在的研究数据资料获取存在困难, 或者数据并不够充分, 从而以此难以全方位论证产品的安全性以及有效性。

1.2 产业高质量发展的核心支撑

在我国, 医疗器械产业所处的阶段是高质量发展的关键时期, 医疗器械大动物试验作为产业创新里的重要一环, 已然成为推动研发实现升级的重要动力, 成为加快上市进程的重要动力, 成为提升临床应用价值的重要动力。

对于医疗器械大动物试验而言, 其对产业发展的支撑作用, 主要集中展现在3个层面: 其一, 它能够为企业供给科学且合理的试验方案设计以及规范化的实施能力, 进而令医疗器械于研发阶段时, 得以获得充分的评估以及优化, 最终取得客观又准确的产品性能 info, 其二, 它能为临床医生构建起一个将实验室成果转化成临床前实践的平台, 借由新器械以及新技术的临床前培训与手术示教, 来增强医务人员的操作能力以及临床经验。首先, 给监管部门供应能够追溯的临床前研究所获数据, 以及质量方面的保障, 然后助力达成高效的监管以及风险的控制, 最后推进不一样类别的医疗器械评价流程朝着标准化的方向发展。

特别在高端医疗器械这个领域当中, 目前进口的产品依旧是在我国市场里占据着主导的地位。借助科学的、严谨的大动物试验, 能够在临床前的阶段去验证产品的安全性以及有效性, 进而为带有临床价值的医疗器械加快上市进程提供相应依据, 以此推动国产高端医疗器械达成进口替代的目标, 最终提升整个行业的创新能力以及国际竞争力。

1.3 科学评价体系的不可替代性

以科学研究的角度去看, 大动物试验于医疗器械评价里有着别的手段不容易替代的独特价值。首先, 医疗器械方面的大动物试验是在体系统评价的首要步骤。人体属于一个极为复杂的系统, 各个脏器的功能彼此关联, 然而在许多情形下对此种复杂性依旧存在知识盲区。体外试验一般依靠简化模型, 很难真切再现体内环境的复杂交互作用, 所以没办法充分验证医疗器械在真实生理状况下的可行性、安全性以及有效性。大动物试验, 它能够提供体系统那种首轮的整体性验证, 这是临床前科学评价时绝不可以缺少的一个环节。

其次, 医疗器械大动物试验于临床试验里起着“守门人”的作用, 创新医疗器械常常伴随着新的原理、新的材料或者新的设计。这么一来看, 这有可能带来潜在的临床获益, 然而也有能会引入超出当前认知范围的未知风险。临床前大动物研究在人体受试之前可对医疗器械的可行性、安全性以及初步有效性予以验证, 有利于帮助识别潜在风险, 避免创新产品于尚未获得充分评估的情形下进入临床试验, 进而保障受试者安全并降低研发风险。

最终, 医疗器械进行大动物试验有着临床试验没办法替代的特别优势。其一, 借由大体解剖以及组织病理学检测。能够得到临床试验没办法直接得到的组织学和结构性依据。其二, 大动物试验条件可以控制、混杂因素少、伦理风险相对来说较低。更有助于探索医疗器械的理论有效性。另外, 大动物试验能够模拟临床里比较难以达成的极端条件或者长期随访。为全面风险评估给予更充足的数据支持。

1.4 动物福利伦理与3R原则的平衡

大动物试验的开展不是绝对就有必要, 而需要建立于科学需求跟动物福利伦理相互协调的基础范围之中。《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分: 决策原则（2021年修订版）》清楚地表明了, 不是所有的医疗器械都得进行动物试验的, 它的决策关键在于动物福利伦理以及风险管理原则的全面综合考量。

动物福利伦理的施行主要依靠3R原则, 也就是替代, 还有减少, 以及优化。替代原则提出要求, 在有足够充分信息可证明产品安全性、有效性以及可行性的前提条件之下, 应优先选用非动物方法, 就像类器官、体外模型或者计算机模拟那样, 以此避免开展动物试验；减少原则着重强调, 通过优化试验设计、采用先进统计方法或者精细化方案, 尽可能降低动物使用数量；优化原则关注实验操作的人道性, 涵盖改进手术技术、完善麻醉和镇痛方案、提供适宜的饲养环境, 进而最大程度减轻动物痛苦和应激。

风险管理原则进而更为明确凸显, 唯有当前期所运用的研究手段, 像是台架试验、体外测试或者计算机模拟, 不能够充分去验证医疗器械之安全性或者风险控制之有效性的时候, 才应当去考虑开展那面向动物的试验。这样的一种决策机制能够确保在医疗器械研发进程里面向动物试验的必要性得以获取至科学的论证验证, 从而避免出现毫无意义的动物使用情况, 达成伦理性跟科学性的有效统一结合。

02

实操要点：大动物试验设计的

关键控制点

2.1 产品背景资料的系统性梳理

首要步骤是对医疗器械大动物试验方案设计而言的, 它是要对产品背景资料进行系统性梳理, 这可是保证试验科学性以及可操作性的基础所在。背景资料应当对这些方面予以涵盖, 产品包含基本信息, 如名称、分类、结构组成、工作原理还有预期用途, 技术特征有材料构成、结构设计以及关键性能参数, 研发历程涵盖设计验证、台架试验以及体外测试结果, 风险分析则有已识别的风险点和控制措施, 还有同类产品的研究现状与发展趋势。

在对资料展开梳理这个进程当中, 应当格外去关注产品的作用机理以及潜在风险特征。针对创新型产品而言, 需要开展深入的评估, 评估新原理、新材料或者新设计有可能带来的未知风险；对于改良型产品来讲, 要清晰明确与现有的已上市产品之间的差异, 并且剖析这些差异对于安全性以及有效性的可能产生的影响。风险分析所得到的结果能够直接对动物试验的重点设计起到指导作用。比如说, 有着高血栓风险的医疗器械, 应当重点去设计凝血功能监测以及组织病理学评价方案；属于可降解材料类别的产品, 就需要重点关注降解周期以及降解产物的代谢路径。

此外, 背景资料要充分考量产品的临床使用场景, 涵盖预期使用部位这一因素, 还有接触方式这一因素, 以及接触时间这一因素, 另外包括使用环境等因素, 这些信息对于动物模型的选择有着直接影响, 并且对试验条件设置也有着直接影响。比如说, 心血管医疗器械需要模拟血流动力学环境, 骨科植入物需要考虑负重与应力作用, 长期植入医疗器械则需要安排足够的观察周期, 以便全面评估其体内表现以及安全性。

2.2 研究目的的精准确立

在动物试验设计里, 研究目的有着起到核心导向的作用, 这种要求呢, 是明确的、具体的并且是能够被验证的, 它可是保障试验具备科学性以及有效性的关键所在。按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》, 动物试验的研究目的一般来说包含三个层面: 存在可行性研究、存在安全性研究以及存在有效性研究。然而, 针对具体产品的情况, 应当聚焦关键的科学问题, 要避免出现泛化的现象。

研究目的的确立, 应当遵循“靶向设计”原则, 也就是要依据产品作用机理, 以及潜在风险点, 来制定明确的试验目标。比如说, 对于心脏瓣膜类医疗器械而言, 需要重点验证血流动力学性能, 还有组织相容性；对于可降解支架类产品来讲, 应该评估降解周期, 以及相应炎症反应；对于止血类材料而言, 要关注止血效果, 还有生物相容性。每一项试验, 都需要明确回答特定科学问题, 以此确保试验设计具备针对性, 以及可操作性。

此外, 研究目的的设定, 要和产品注册策略保持一致。首次申报的创新产品, 在动物试验里要全面涵盖安全性验证, 有效性验证, 以及可行性验证；针对变更注册或者同类产品对比研究, 能够聚焦于变更内容对产品性能所产生的影响。研究目的还得充分考量审评重点, 提前识别潜在质疑, 并且设计相应的验证方案, 以此提高试验结果对注册申报的支持程度以及科学性。

2.3 动物模型的科学选择

医疗器械大动物试验设计里, 动物模型的选择属于核心环节, 这环节直接决定着试验结果的外推性, 以及科学价值。《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》强调, 所选的动物模型要能够满足试验目的, 要真实反映出产品在人体里的作用, 或者潜在疗效, 它是确保试验科学性, 以及注册申报可靠性的基础。

2.3.1 常见大动物模型的选择与适用范围

进行医疗器械临床前评价时, 依据医疗器械预期发挥的用途以及解剖所在部位, 挑选适宜的动物模型, 这是极为关键重要的。

（1）猪模型, 它是心血管类医疗器械研究的首选模型, 其心脏解剖结构与人类相差十分细微, 冠状动脉分布和人类极为相像, 血液凝血系统和人类高度类似, 并且体型大小合适, 易于展开介入操作, 因而在血流动力学评估、瓣膜置换、支架植入以及血栓形成研究里具备显著优势。

（2）常用于神经介入医疗器械以及呼吸系统研究的犬模型, 要注意其骨骼代谢速率较快, 并且血管弹性和侧支循环模式同人类有差异, 在试验设计以及数据外推的时候需充分考虑这些生理差异 , 除此之外, 犬还可作为用于评估新型血管导管的动物模型。

（3）骨密度、骨结构以及负重特性方面, 羊和山羊与成人骨骼比较接近, 是用于骨科植入物的常用模型, 是用于负重部位骨整合平价的常用模型, 是用于心脏瓣膜钙化研究的常用模型, 是用于心血管组织工程血管的常用模型, 此为羊模型。

（4）那些并非人类的灵长类动物所构成的模型, 这种模型涵盖了猕猴, 还有食蟹猴, 以及恒河猴, 它们在血管系统方面, 在凝血 - 免疫 - 炎症响应这方面, 和人类是最为接近的。它属于那种具有高风险、创新性的介入医疗器械（像新型抽吸导管、载药栓塞微球、血流导向装置）最终确认验证的优选模型, 能够给出更具备临床参考价值的安全性以及生物相容性依据。

2.3.2 模型选择的核心考量

选择动物模型之际, 要综合考量诸多关键方面, 以此保障试验具备科学性以及数据拥有可靠性。首先, 解剖结构的相似情形是根基所在, 涵盖靶器官或者组织的大小尺寸、外形形态以及空间所处位置, 以此确保医疗器械能够顺利实现植入操作且发挥出预期的功能。其次, 生理功能的匹配程度同样不能加以忽视, 像血流动力学方面的参数、代谢的速率以及免疫和炎症反应所具备的特性, 以此确保试验所获取的数据能够用来对人体状况作出预先的推测。再其次, 疾病模型的适用性得明确, 针对治疗性医疗器械, 要确认动物模型能够模拟目标疾病的状态又或者病理生理特征, 以此保证评价结果具备临床相关性。与此同时, 动物福利以及伦理上的可接受性亦是重要的考量方面, 遵循3R原则, 去选择最低等级且依旧能够满足试验需求的物种和数量, 达成科学性与伦理性之间的平衡。最后, 研究者需要留意特定试验条件对模型选择所产生的影响。例如, 可以看到, 在骨科研究当中, 或者是组织修复类研究里面它那儿, 需要注意避免去使用处于生长期的幼年动物, 这是为啥, 是为了防止其具备着强大的自体修复能力从而导致出现假阳性结果；在骨缺损修复研究这个方向之上, 应当是构建临界尺寸骨缺损也就是size、CSD模型, 这样做是为了确保缺损在动物寿命期内是没办法自发愈合的, 借此能够准确评估医疗器械修复效果以及性能；对于可降解植入物而言, 却还需要结合动物的骨代谢速率以及体内降解环境, 最终以此来确保试验结果能够真实外推至人体应用。并非是说, 科学合理地去选择动物模型这般的行为, 仅仅只是试验能够成功的前提条件而已, 它同时还是保障医疗器械临床前研究数据具备可信度期间的关键所在, 进而能够为后续进行的注册申报以及临床转化等事宜, 提供坚实无比的基础。

2.4 样本量的统计学计算

合理确定样本量, 是达成科学可靠性与动物福利平衡的关键所在。样本量要是过少, 就可能致使统计效能欠缺, 难以觉察真实的效应差异。而要是过多, 就会违背 3R 原则里“减少（）”的要求, 增添不必要的动物使用。样本量估算需严格依照统计学原理, 全面考量效应大小、数据变异程度、显著性水平以及检验效能等因素, 以此保证试验结果具备可靠性与可重复性。

2.4.1 样本量计算的关键参数

效应量（size）所指的是两组之间呈现出来的最小的临床显著差异, 此差异应当结合前期研究的结果或者预试验的结果来予以确定, 标准差（）能够反映出数据离散开来的程度, 它也是可以借助文献资料或者预试验的数据来获取到的, 一类错误数据（type I error）通常情况下会被设定为0.05（这是以双侧检验作为前提的）, 而检验效能（power）一般而言是建议不低于80%的, 其目的在于保证试验数据在统计学方面具备充足的敏感性, 除此之外, 对于涉及连续变量或者二分类变量的试验, 应该依据变量的类型去挑选合适的样本量计算公式或者软件工具。

2.4.2 大动物试验的样本量思考

针对费用高昂、操作繁杂的大动物试验, 在达成统计学所需条件的情形下, 应当尽力削减动物数量。一般给出如下建议: 进行确证性试验时, 每组动物数量不得少于6只；针对涵盖多个时间点或者存在重复检测情况的试验, 要依据试验设计对样本量予以调整；倘若预计动物有可能出现失访或者试验被迫终止这种状况, 能够适度增添10%至20%的冗余数量, 不过务必要在试验方案里清晰明确动物替换的标准以及操作流程。除此以外, 针对关键指标, 或者高风险医疗器械, 提议融合前期探索性研究数据, 开展样本量敏感性分析, 以此来优化试验设计, 并且提升数据的科学性, 以及可靠性。

科学且合理的样本量设计, 在一定程度上, 不但能够确保试验结果所具备的统计学效能, 而且还能够体现出对于试验动物所给予的尊重，进而为医疗器械临床前研究的可靠性以及注册审评, 所提供的是坚实的保障。

2.5 对照组的合理设置

保证试验结果具备可靠性以及科学性的核心要点, 在于对照组的科学设定。合理的对照可以将医疗器械自身所产生的效应, 手术操作创伤、动物自然生理变化或者疾病进程等混杂因素的干扰区分开来, 进而提升试验数据的可比性以及说服力。

2.5.1 对照类型选择

应依据试验目的与动物模型特性来选择对照类型, 同体对照适用于局部反应评价, 它适合那种不同解剖部位彼此互不干扰的试验设计, 这里面包含同体同时对照, 就是同一动物不同部位分别植入试验品与对照品, 还有同体前后对照, 即同一动物先后接受不同处理。而异体对照适用于全身毒性研究或者动物长期存活评估, 不同动物分别接受试验品和对照品处理, 以此来保证试验数据独立且具有统计学效力。

2.5.2 对照品选择

对于对照品而言, 其选择这一行为同样是极为关键且重要的。空白对照即假手术组, 该组仅仅是开展手术操作, 然而却并不植入医疗器械, 它的用处在于去评估手术创伤针对动物所产生的影响。阳性对照也就是已上市的同类产品, 它被用于验证试验方法具备的可行性以及动物模型所拥有的适用性。与此同时, 它还能够提供跟现有产品的直接的比较方面的数据, 进而为注册审评提供参考依据。

关于创新医疗器械, 提议同时去设置空白对照以及阳性对照的情况, 进而形成完整的对照体系存在, 以此全面评估产品安全性能情况以及有效性的状况, 对照组中样本量需要同试验组维持一致, 保证各组之间产生比较的统计学效能, 防止因为样本不平和导致数据解释出现偏差的现象, 另外的情况, 应该在试验方案那明确对照组的处理方法、观察指标以及终点评估标准, 用来保证试验设计的透明性以及可重复性。

具备科学性、合理性的对照组设置, 不但能够提升试验结果所具有的可信度, 而且还能够为医疗器械有关的临床前研究以及注册申报, 提供坚实有力的数据支撑。

2.6 试验方法的建立与评价指标设计

2.6.1 接触途径与植入方式

医疗器械跟试验动物的接触途径得尽可能去模拟临床应用的方式, 借助原位介入、手术原位植入这类方式, 把医疗器械放在所预期的临床使用部位。植入操作要由经验丰富的兽医或者外科医生来执行, 严格依照无菌操作规程。试验期间要详细记录植入部位、深度、固定方式以及术中调整情况, 以此保证操作能够重复、数据能够追溯。

2.6.2 观察周期设置

观察的周期, 应当去参考临床实际接触的时间, 并且要结合研究目的灵活地做调整。长期接触产品所进行的终点评估, 通常应该在动物生理状态以及组织功能稳定时开展, 象组织修复完成时而, 或是材料降解或者吸收基本完成的时候。对于观察期比较长的试验, 应当设置中间观察点, 能够参考历史研究数据或者预试验结果来设置, 以此监测医疗器械与组织相互作用的动态变化。

对于永久性植入医疗器械而言, 观察期要覆盖从急性期直至慢性期的整个过程, 一般涵盖术后即刻期, 也就是用来评估手术是否成功的阶段 , 还有短期, 即1至4周这个时间段, 用于观察急性反应 、中期, 也就是3至6个月这个时期, 用来评价组织愈合情况 以及长期, 即6至12个月或者更长时间, 用以观察慢性反应。针对于可降解材料, 要一直观察到材料基本完成降解, 并且要关注降解产物对局部组织以及全身所造成的影响。

2.6.3 评价指标的系统设计

评价指标需要覆盖安全性这个维度, 还要覆盖有效性这个维度, 也得覆盖性能这个维度, 并且要依据研究目的来进行系统设计，还要依据研究目的来进行分层设置。

对医疗器械进行大动物试验, 其基础是安全性评价, 此评价的目的在于全方位监测医疗器械对动物生理以及组织所存在的潜在影响。评价内容涵盖这些方面: 其一, 是对一般生理状态进行观察, 比如说要留意体重的变化情况, 并观察饮食与饮水的状况、活动能力以及精神状态等方面。其二, 是开展生命体征监测, 这里面包含了体温、心率、呼吸的频率以及血压等相关指标。其三, 是涉及血液学和血生化指标, 像血常规、肝肾功能以及凝血功能等都在此列。其四, 是进行大体解剖, 重点要观察主要脏器以及植入部位的外观情况。其五, 是组织病理学评价, 需要关注局部组织的反应、炎症程度以及系统毒性表现。⑥医疗器械相关不良事件, 像血栓形成, 还有感染, 以及器械移位或者故障等情况。借由多层次、多角度的安全性指标, 给产品在临床应用之前, 给予可靠的风险评估依据。

有效性评价需依据医疗器械的类型以及功能来进行个性化的设计, 目的在于验证医疗器械在体内的预期作用。对于植入类医疗器械而言, 能够开展影像学评估, 其中涵盖: ①X线、计算机断层扫描（即CT）、磁共振成像（也就是MRI）以及超声等, 以此来观察医疗器械的位置、组织整合状况以及结构变化。②功能学测试, 这包括血流动力学、电生理以及生物力学性能的测定, 进而评估医疗器械功能与生理环境的匹配程度。③对组织进行学方面的评价, 像是组织整合的状况, 新生组织的质量以及材料降解的情形等等。④依据产品作用机制来选择生物标志物展开检测。借由上述多维度指标所进行的系统评价, 运用科学的方式去验证医疗器械的有效性, 以此给注册申报提供足够充分用作支持的试验数据。

性能指标着重关注医疗器械自身功能的维系以及可靠性呈现, 例如结构的完整程度, 机械性能发生的改变, 还有工作参数的稳定状况。指标的设想应当紧密契合医疗器械实际的应用处境, 以此反映医疗器械在长期体内环境里的性能展现。所有性能指标的检测方式都应该实现标准化, 运用经过验证的技术办法, 以此保障数据的准确及可重复特性。对于那种主观性比较强的评价, 像是组织病理学评分, 建议采用盲法 , 由2名及以上, 经验丰富的病理学家独立评分, 之后取平均值 , 或者通过协商一致来确定 , 以此最大限度减少偏倚 , 保障试验结果的科学性与可靠性。

2.7 原始记录的设计与规范管理

原始记录是保障医疗器械大动物试验数据可靠性与可追溯性的关键基础, 其设计跟管理应坚定依照ALCOA+原则, 涵盖可归因性, 易读性, 同时性, 原始性, 准确性, 完整性, 一致性, 持久性以及可用性。

2.7.1 记录内容设计

原始记录要将试验的整个过程都涵盖住, 以此来保证试验数据完整且能够追溯。其主要内容包含这些: 其一, 是试验方案以及修订记录。其二, 为动物信息, 这里面有动物的种属、来源、体重、性别以及健康状况情况。其三, 是饲养管理记录, 像环境条件、饮食供应、日常观察的情形。其四, 是手术记录, 这其中有手术日期、操作人员、麻醉方案、手术步骤以及植入医疗器械的详细情况。其五, 是术后观察记录, 所涉及的有生命体征、并发症以及处理举措。其六，是样本采集记录, 包含采集时间、采集方法、标识以及保存条件。含有各类检测记录, 其中涵盖检测方法, 还有仪器参数, 以及实验结果和质控情况。存在偏离记录, 需详细说明与方案不符的操作以及原因。具备终点评价记录, 像是尸检结果, 还有病理诊断以及医疗器械分析。借由系统、细致的原始记录设计, 确保试验全过程的透明性以及科学性。

2.7.2 记录形式与管理

原始记录能够采用纸质或者电子方式, 电子数据采集系统理应具备审计追踪功能, 要记录所有修改痕迹, 以此确保数据的真实性以及可追溯性, 所有数据都应当及时、准确、完整地记录, 严格禁止事后补记、篡改或者涂改, 原始数据、样本以及相关记录需要按照相关规定保存规定期限, 用来备齐监管机构核查与后续复核, 规范化的记录管理不单单是试验质量控制的关键环节, 还能够为医疗器械注册申报提供可靠的数据支撑。

03

审评适配：确保数据的可靠性

3.1 实施保障与数据溯源

医疗器械面向大动物所开展的试验, 其具备的科学性以及公信力, 是建立于严谨的实施保障体系跟可追溯的数据链接之上的。这不但属于注册申报所具有的技术要求, 更是处于监管科学背景之下, 针对临床前研究可靠性的核心诉求。

3.1.1 数据完整性与溯源体系的构建

评价大动物试验研究质量的基石是数据完整性（data）, 在试验全过程的数据管理里, 要严格依照国际通用的ALCOA+原则, 原始数据记录首先需保证“同时性”, 也就是观察、测量以及操作要在发生的那一刻马上记录, 绝不能依靠记忆在事后补记, 或者依据预期评价结论进行逻辑倒推, 对于传统纸质记录, 凡是更正都得执行“单线划改”, 注明修改的理由, 还要签署修改人员的姓名与日期, 以此确保原始信息清晰能够辨别, 修改过程全程留下痕迹。再次, 伴随数字化实验室的广泛应用, 电子数据采集系统一定要拥有完备的审计追踪功能, 也就是能够自动锁定数据生成、数据修改以及数据访问的时间戳, 以此避免造成人为篡改。数据溯源框架应当覆盖从术前筛选开始, 经过术中生命体征监测（像是血流动力学波形、心电图）, 再到术后随访记录, 一直到终点评价的整个链条, 保证每一项核心评价指标（像血液学参数、影像学评分、医疗器械在体表现）都可以回溯到具体的操作环境、采集时间、所选用的仪器设备以及其校准状态。

3.1.2 试验支撑条件的合规性保障

高品质的试验数据要获取, 高水平的试验设施是硬性支撑, 专业化的人员配置也是硬性支撑。

在设施环境这块而言, 大动物试验中心需要有着符合无菌手术所要求的层流手术室, 并且要配备多参数监护仪, 还有医用血管造影X射线系统等高端医疗器械, 以此来实时让动物生理状态维持稳定。设施管理得契合试验动物福利伦理以及生物安全要求, 借助科学的环境控制, 像温湿度、换气频率等, 去减小外部环境因素给试验结果造成的偏倚。

大动物试验在人员资质这块儿, 其操作复杂性致使对团队专业背景有着高度依靠, 而且手术操作得由有丰富临床手术经验的外科医生或者兽医学专家来担当, 以此保障医疗器械植入操作的标准化以及临床相关性。

特别需要着重指出的是, 在终点评价这个环节当中, 尤其是在至关重要的组织病理学评估里, 应当遵循“盲法原则”, 要由拥有中国兽医病理学家资质（, of , DCCVP）或者美国兽医病理学家委员会认证（, of , DACVP）这样资质的专家来进行独立读片以及评分。借助规范化、标准化起来的评价流程, 去排除主观偏倚, 构建起从试验设计开始一直到病理诊断的完整证据闭环, 由此满足药品监管部门对于高风险医疗器械注册审评所提出的严格要求。

3.2 试验设施与人员资质

3.2.1 设施要求

用于大动物试验的设施, 要全面达成动物饲养、术前准备以及术后护理的需求，以此保证试验过程安全、可控制并且遵循动物福利要求。其设施要拥有适宜的空间布局, 还有环境控制, 涵盖温度、湿度、光照以及通风系统的科学调控, 进而维持动物的生理稳定。在术中、术后要配备必要的监护设备, 像多参数生命体征监测仪、呼吸机、输液泵等, 以保障动物在操作期间及恢复阶段能得到及时监护。层流手术室要符合手术环境无菌操作要求, 消毒设备也得符合, 无菌手术器械同样要做到这般, 得防治被感染及出现交叉污染。另外, 要构建完备的应急处理体系, 抢救器械得妥善配备来包含其中, 急救药品也应涵盖进去以及得有全天值班制度, 保证动物突发状况能够及时被处理。设施的相关管理必须严格依规进行规范, 防止试验动物彼此间或者试验环境里出现交叉污染, 保证生物安全和试验数据具备可靠性。

3.2.2 人员资质

所有参与大动物试验的人员, 都应经过系统培训, 且完成考核认证。手术操作之时, 必须由经验丰富的兽医或者外科医生主刀, 以此确保操作技术熟练、标准化, 在术前术后均能够规范处理。团队当中的其他成员, 需要在学习曲线期以内熟悉试验流程以及动物护理要求, 从而保证试验操作的一致性与安全性。对于病理学评价而言, 要同时依照我国以及国际医疗器械相关法规的要求, 跟具备DCCVP以及DACVP的病理学专家展开合作, 一起去制定研究方案, 还有病理学评价标准, 以此保障病理学评价是科学的、规范的、可追溯的。所有人员培训记实都应该完整留存, 涵盖培训内容、培训时间以及考核结果, 用以方便监管部门进行审查进而予以追溯。

3.3 试验过程的质量控制

大动物试验的科学性以及可靠性, 并非仅仅是依赖于试验方案的设计而已, 同时还必须要有遍及整个试验进程的严格质量控制在其中。试验过程的那个质量控制可涵盖了术前准备、术中操作以及术后管理这三个关键环节, 并且每一个环节居然都应当去构建标准化的操作流程, 而且还要保证具备可追溯性, 这可真是不容易做到的。

3.3.1 术前准备的质量控制

先要进行术前准备, 这可是保证试验能顺利开展的基础, 得对所有试验动物做全面的健康筛查, 像体温、体重、血液学以及血生化指标的评估啥的, 用来将潜在疾病或异常状态给排除掉, 对于需要麻醉的操作, 要严格去执行禁食、禁水管理, 以此来减少术中并发症的风险, 与此同时, 要对预防性抗生素进行规范使用, 降低术后感染的发生率, 试验医疗器械以及相关耗材必须经过严格的灭菌处理还有功能检查，保证符合临床使用标准。每项术前准备步骤, 都得详细记录下来, 这里面涵盖操作时间, 还有操作人员, 以及相关参数, 目的是保证试验能够被追溯, 并且数据是可靠的。

3.3.2 术中操作的质量控制

手术当时的操作, 务必要严格依照无菌的原则, 并且要尽最大可能去模拟临床手术的整个流程。在试验开展的过程当中, 应当持续监测动物的生命体征, 像是心率、血压、呼吸以及体温, 并且针对出现的异常情况。比如说出血、心律失常或者呼吸抑制, 要及时地进行干预。医疗器械进行植入或者操作的过程, 需要详细地记录下来。涵盖植入的部位、植入的深度、固定的方式以及术中调整的状况。对于尺寸或者参数需要做出调整的医疗器械, 要记录具体的调整方法以及幅度, 并且评估其对于医疗器械功能以及试验结果可能产生的影响。术中数据记录应完整、及时， 确保可用于后续分析及监管审查。

3.3.3 术后管理的质量控制

术后的管理, 与动物的健康有着直接关联, 和数据的完整性也紧密相关, 对于试验结果的可靠性同样意义重大。需要制定出标准化的术后护理方案, 其中涵盖术部护理部分, 这部分要定期进行换药, 时时刻刻察看病灶部位的愈合状态, 还要去预防感染情况发生；疼痛监控是另一个方面, 要通过行为观察, 做出疼痛评分, 并且对镇痛方案予以调整；活动方面也要进行管理呢, 如果是依据试验目的, 就得限制动物的活动, 要是为了康复, 就要精心安排康复训练；饮食管理也不容忽视, 得从术后开始禁食, 再一步步慢慢过渡到正常饮食, 以此来保证营养能够得到充分支持。并发症的早期识别以及干预, 是极为关键重要的, 一定要建立起明确的预警指标和处理流程, 清晰界定在何种状况之下是需要采取干预措施的, 又或者是应该终止试验的。对心血管医疗器械展开研究时, 还需要去制定个体化的抗凝方案, 监控活化凝血时间, 也就是ACT, 或者监控活化部分凝血活酶时间, 即APTT, 以此来保证抗凝水平能够维持在预估范围之内, 使血栓风险与出血风险达到平衡。

对于术前, 术中以及术后这所有的全过程, 进行严格的质量控制, 如此这般便能最大程度地去保障试验的科学性, 安全性以及数据的可靠性, 进而为医疗器械临床前评价提供坚实的基础。

3.4 基于审评视角的试验方案优化策略

科学性的大动物试验方案, 其最终是要靠监管机构对于数据的接受程度, 以及对于临床转化风险的控制能力来进行体现的。为了保证试验设计可以有效支持注册申报, 研究者需要去关注以下两个核心策略。

3.4.1 强化临床前证据链的逻辑一致性

注册申报资料质量高的具备完整的证据链, 动物试验和产品设计验证、台架试验以及体外评价形成闭环。方案设计阶段, 研究者依据前期台架试验识别出的性能边界或者潜在失效模式, 有针对性地设置动物试验的评价指标与之观察周期, 举例来说, 可降解支架类产品, 动物体内降解速率和组织反应要与体外加速降解试验结果相互印证, 这种逻辑一致性不但能增强试验结论可信度, 还有助于监管机构对产品风险进行全面且是透明式得评估。

3.4.2 针对高风险及创新医疗器械的前置化设计建议

对于有着新作用机理的医疗器械, 对于采用创新生物材料的医疗器械, 对于具有复杂临床应用场景的医疗器械, 像多组件介入系统、药械组合产品这类, 因为缺乏同类产品的既往评价经验, 所以其动物试验方案常常面临更高的不确定性。建议此类医疗器械的申办者要充分利用跟国家药品监管部门的沟通交流渠道, 在方案实施以前就动物模型的代表性达成共识, 在方案实施以前就对照设置的合理性达成共识, 在方案实施以前就观察指标的临床相关性达成共识。这种具备前置化特性的沟通机制, 能够把审评所关注的要点, 提前引入到试验设计的环节之中, 进而精准地构建起, 契合监管要求的技术证据。

3.5 前沿趋势与持续改进

跟着医疗器械监管科学持续地发展, 我国针对大动物试验的方法体系, 以及管理规范，持续不断地迭代完善, 在渐渐实现与国际标准进行接轨之际, 更加契合国内医疗器械注册审评的核心需求。其中, 循证研究方法被引入, 系统评价理念也被引入, 这不仅契合我国《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》里对试验数据科学性、可重复性的核心要求, 而且更能够将多中心、多批次大动物试验数据进行有效整合, 还能梳理试验结论与潜在风险的关联, 进而形成高质量、可追溯的科学证据, 为医疗器械的设计优化提供精准支撑, 为风险控制策略制定提供精准支撑, 为临床转化决策提供精准支撑, 大幅提升临床前研究与临床应用的关联性。

推进我国大动物试验朝着精准化演变, 促使其向高效化转变, 是先进成像技术创新应用所达成的成果。像显微（Micro）-CT、MRI以及超声造影这类技术, 能够在不致使试验动物被牺牲的情形下, 达成多时点动态随访, 由此精准地获取医疗器械植入后, 动物体内组织器官的结构变化方面的数据, 它们的功能指标方面的数据, 还有医疗器械适配情况方面的动态数据, 这既大幅度地提升了试验数据的丰富程度以及准确性，又严格地遵循了我国动物试验伦理审查的要求, 进而减少试验动物的使用数量, 再降低试验成本, 最终实现“减量化、精细化”的试验目标, 如此便符合我国对试验效率与伦理合规的双重要求了。

除了先进成像技术之外, 微创监测技术的运用也成为了大动物试验的重要发展趋向, 特别是适配于长期植入类医疗器械的安全性评估。植入式生理监测传感器能够实时地采集试验动物的心率, 还有血压, 以及血氧饱和度, 以及体内医疗器械运行参数这些核心指标, 在整个流程当中不会有侵入性去干扰试验动物的生理状态。这符合我国动物试验伦理规范, 能获取连续的动态数据, 能获取精准的动态数据, 可解决传统离散采样致使的数据不完整问题, 可为医疗器械长期安全性评价贡献更可靠的科学依据, 贴切国家药品监管部门对高风险医疗器械试验数据的精细化要求。

作为新的研究工具以及技术路径, 三维打印技术的推广应用, 为我国医疗器械大动物试验提供了便利, 特别是适配创新型、复杂介入/和植入类医疗器械的试验研究。通过3D打印制备患者特异性或与试验用大动物, 如巴马小型猪、比格犬等解剖结构精准 医疗器械模型, 能够有效解决传统医疗器械尺寸、形态不匹配导致, 试验失败的问题, 提升试验设计的针对性。于此同时, 生物打印技术具备构建组织工程模型的能力, 该模型带有仿生结构, 其可为复杂组织修复类型的医疗器械以及植入物的安全性与有效性评价给予可控且可重复的试验平台, 这不但提升了试验设计的科学性与可操作性, 还为我国创新医疗器械的临床前研究提供了贴合临床实际情况的技术支撑, 来助力缩短研发周期。

大数据跟人工智能, 也就是AI技术相融合, 给大动物试验的精准化设计以及数据分析提供了全新的支撑, 依靠AI算法, 针对多批次大动物试验数据, 像动物生理参数、医疗器械适配情况、试验结局这类数据, 去进行深度挖掘, 能够精准筛选出最优试验模型, 还能优化试验设计方案, 进而减少无效试验造成的资源浪费。于此同时, AI辅助而来的图像分析技术, 能够自动识别试验影像里的细微结构变化, 进而提升数据解读的准确性, 还能提升数据解读的效率, 并且避免人工解读所产生的主观性偏差, 以此确保试验数据符合审评对于客观性、可重复性的核心要求。

此外, 基因编辑技术规范地应用, 进一步拓宽了大动物试验的研究界限, 特别是适配于针对遗传性疾病治疗类医疗器械的试验评估。借助基因编辑构建出与人类疾病病理特征极为相符的大动物模型, 像基因编辑巴马小型猪、比格犬, 能够更精确地模拟医疗器械在临床患者体内的作用成效, 提高试验结果向临床转化的相关性。同时, 这项技术能够达成试验动物模型的标准化构建, 去解决传统动物模型个体差异巨大、试验重复性欠佳的问题, 它契合我国《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》里对于试验模型标准化的要求，还给创新医疗器械的临床前评价供给更精准的模型支撑。

对于规范体系建设这点, 我国是依据国内医疗器械监管的实际状况, 不间断地完善大动物试验配套规范体系, 进而形成了以YY/T 1754.1—2020《医疗器械临床前动物研究 第1部分: 通用要求》以及《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》等作为核心的监管要求, 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心所发布的相关文件作出了明确规定, 医疗器械大动物试验的设计, 实施, 数据采集与结果报告，必然要严格依照国内核心规范, 以此确保试验的合规性, 科学性与可追溯性。在这个根基之上, 我国踊跃地去推进和国际标准的深度相衔接, 参考并且借鉴国际通用的那份《动物研究: 体内实验报告》（ : of）。该指南已然成为了能够提高体内动物试验报告透明度、可重复性的核心标准, 在全球范围被广泛应用于生物医学期刊以及跨国注册申报之中。有关注册申请人需紧密留意国内审评要求的调整以及国际标准的更新, 要保证试验设计既能满足国内注册申报的关键需求, 又能契合跨国注册的技术标准, 进而提高我国医疗器械大动物试验研究成果的科学性、便于推广的特性以及国际得到认可的程度。

总的来说, 我国医疗器械针对大动物的试验, 正朝着高效化的方向稳步前行, 朝着精准化的方向稳步迈进, 朝着可重复化的方向稳步推进, 朝着伦理化的方向稳步发展。前沿技术持续进行落地应用, 国内监管规范不断加以完善, 与国际标准逐渐实现接轨, 这不但为医疗器械安全性与有效性评价提供了更为坚实的科学支撑, 还推动临床前研究实现创新升级, 助力我国医疗器械产业实现高质量发展, 更加充分地满足临床诊疗需求。

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结 论

医疗器械大动物试验, 属于医疗器械临床前研究里, 产品风险与价值评估的核心环节, 其方案设计具备的科学性, 与实施呈现的规范性, 直接对研究数据的信度, 以及监管认可度起到决定作用。本文对大动物试验的评价框架, 做了系统梳理, 明确了能确保数据可靠性, 与注册有效性的关键路径。

一要建设科学且严谨的方案设计体系, 研究者要在系统地去识别产品风险特征情形下, 精准地确立研究目的, 其方案设计得紧紧抓好这些关键控制点, 依据解剖生理相似性科学地挑选动物模型并客观评价其外推有何局限性, 基于统计学原理合理地估算样本量, 规范设置对照组来剔除干扰到的因素, 系统设计安全性、有效性还有性能表现评价指标, 强化原始记录的规范化管理。