人胰高血糖素：调节糖血的关键激素及其多种治疗用途

人胰高血糖素：调节糖血的关键激素及其多种治疗用途

人类胰高血糖素是一种短效高血糖激素，可以提高血糖，从而纠正可能导致胰岛素过量的低血糖水平。它通过刺激糖原分解来释放葡萄糖，并且当检测到低血糖时，胰高血糖素通常由胰腺中的胰岛的 α 细胞分泌。

人胰高血糖素用于治疗目的，例如严重低血糖的紧急治疗，也称为“急救”，但也用于医学检查期间的诊断框架，例如抑制胃肠蠕动。胰高血糖素的其他应用包括用于调节血糖水平的双激素系统（也称为人工胰腺）和先天性高胰岛素血症，这是一种以胰岛素水平非常高为特征的疾病。一种罕见的疾病，其特征是

由于一些特性不利于开发用于治疗用途的稳定药物产品，人胰高血糖素的临床使用受到限制。事实上，人胰高血糖素倾向于在很宽的 pH 范围内形成生胰高血糖素。纤维，因此其在生理 pH 下的溶解度非常低，具有高度的物理不稳定性。正是出于这个原因，唯一基于人胰高血糖素（和可注射胰高血糖素）的商业产品是用于临时重构的冻干形式。

Onoue 等人的研究（Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83）表明这些纤维具有潜在危害：纤维化的人胰高血糖素对培养的哺乳动物细胞有负面影响。细胞毒性。

人胰高血糖素除了物理不稳定性外，还发生多种类型的化学降解，在水溶液中迅速降解，形成若干降解产物，Kirsh等证实，至少有16种胰高血糖素降解产物产生(Kirsh等，2000，203，115-125)，因此，人胰高血糖素的化学降解迅速而复杂。

人类胰高血糖素溶液的化学和物理稳定性较差，这导致制药公司（例如 以及最近的 ）以冻干物的形式销售人类胰高血糖素，该冻干物在注射前加热至酸性 pH（pH 5.3）。冻干物形式的人类胰高血糖素更稳定，并且在使用前在酸性 pH 下制备制剂可以获得澄清溶液。但是，一旦产品被重新配制，就必须快速使用，因为它在酸性重新配制缓冲液中会发生极其快速的化学和物理降解，在重新配制后 24 小时内会出现人类胰高血糖素原纤维和/或组合物凝胶化。但是，这种产品呈现方式并不令人满意，因为它需要非常快速地使用制剂。这种不稳定性不仅使泵无法使用，而且还涉及导致诊断使用过程中产品大量损失的问题。这种类型的组合物在制备后仅几小时即可使用，从而导致浪费。

最后，即使在诸如糖尿病患者胰岛素治疗期间可能发生的严重低血糖反应的紧急治疗等应用中，要重构的配方也不是理想的，因为它们需要漫长而复杂的制备过程，例如，患者信息描述了制备推荐剂量的 5 步过程。此外，研究表明，在紧急情况下必须完成重构的人（约 10% 的参与者）很少能够提供适当的剂量。最后，人类胰高血糖素溶液的 pH 值可能会在注射到患者体内后引起疼痛。

因此，有必要开发即用型人胰高血糖素溶液，目前，从临床角度来看，最先进的人胰高血糖素输送解决方案以不同的方式规避了人胰高血糖素在水溶液中的稳定性问题。

冻干人胰高血糖素喷雾剂配方已经完善，目前正在进行鼻腔给药的 3 期临床试验。这种喷雾剂适用于所谓的“救援”用途，即严重低血糖症。与必须制备的溶液相比，它是现成的，因此易于使用。然而，该产品不适合用于泵或任何需要精确控制输送的人胰高血糖素量的用途。

Xeris 已开发出一种基于极性非质子溶剂（如 DMSO）的人类胰高血糖素液体制剂，目前正在临床试验中进行测试。然而，如果设想将有机溶剂溶液注射用于“救援”类型的用途，那么非常优选的是含有人类胰高血糖素的水溶液用于长期使用。设想包含与其他肽（特别是胰高血糖素或 glp-1ra（胰高血糖素样肽-1 受体））相关的胰高血糖素的组合物。激动剂）。

最后，鉴于制备人胰高血糖素的难度，正在开发人胰高血糖素的类似物，例如，或，以获得具有与药物用途相容的稳定性的制剂。然而，与源自人类的肽相比，这些肽的一级序列被修改，这可能对患者构成安全风险。

因此，能够改善人类胰高血糖素在接近生理 pH（即 6.0 至 8.0）的水溶液中的溶解度以及化学和物理稳定性的溶液备受关注。这可以使患者在紧急情况下获得充分的治疗。该发明不仅使得开发一种在这些情况下更易于使用的药物产品成为可能，而且还为人类胰高血糖素开辟了新的治疗应用，例如其在双激素人工胰腺中的应用。

现有技术提出了尝试解决该问题的解决方案。

一些文献建议使用碱性pH。例如，教导使用pH 8.8至9.4并使用阿魏酸或四氢姜黄素以1mg/ml溶解人胰高血糖素。然而，除了使用碱性pH之外，这种溶液还存在人胰高血糖素随时间稳定性非常有限的问题。为了限制原纤维形成，将人胰高血糖素配制成低pH（约10）。然而，这种溶液不能防止人胰高血糖素的快速化学降解。

相反，申请人 () 考虑在白蛋白和聚山梨醇酯存在下使用弱酸性 pH (约 5.5)，以通过降低纤维化率来提高稳定性。然而，这种解决方案提供了稳定性的改善。现有技术中描述的大多数能够获得澄清的人胰高血糖素溶液并防止人胰高血糖素聚集、胶凝或沉淀的溶液涉及使用已知的表面活性剂、清洁剂或增溶剂。

例如，等人（j.pharm.sci，2008，97，2720-2729 和 eur.j.pharm.sci.，2009，36，412-420）描述了使用环糊精来限制人类胰高血糖素原的表达。然而，所提供的改进似乎不足以考虑用于泵中。

提出的解决方案包括亲水性表面活性剂：

- （）描述了使用阴离子或阳离子洗涤剂；

-() 和 () 使用溶血磷脂（或溶血卵磷脂）。

- (aegis) 描述了非离子表面活性剂，例如十二烷基麦芽糖苷，用于通过应用于粘液或表皮进行输送的应用，特别是眼部、鼻部、口腔或鼻泪管给药。该文件描述了烷基糖苷的存在可改善眼部给药的人胰高血糖素的吸收。

- 应用（）描述了阳离子表面活性剂，更具体地说是芳香族氯化铵。

上述文献中引用的表面活性剂可能毒性太大或刺激性太强，不适合长期皮下使用。例如，已知溶血磷脂(或溶血磷脂酰胆碱)由于其溶血特性会溶解红细胞。当皮下注射时，这可能导致注射部位的局部组织损伤和疼痛。在通过泵连续注射的情况下，这可能导致插入部位疼痛和/或刺激。国际申请()描述了一种在pH为5至7.5的胶束水溶液中制备聚乙二醇化脂质(在聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺存在下的人胰高血糖素的即用型溶液)的方法。然而，Garay等人((2012)9,1319-1323)教导说，聚乙二醇既具有免疫原性又具有抗原性。这可能对具有抗PEG抗体的患者有害。此外，等人。 (j...(2015)doi:10.1016/j.jaci.2015.10.034) 描述了一项针对 640 名患者与 40kDa 甲氧基聚乙二醇 (MPEG) 联合使用的临床研究。其中三名患者在第一次服用时就出现了炎症反应。在这三名患者中，两名符合过敏反应的标准，一名出现了单独的皮肤反应，每一种反应都被认为是严重的。其中一次甚至被认为是危及生命的。这些不良事件导致临床试验中止，并引发了人们对聚乙二醇化合物不良反应的质疑。

文献 () 描述了一种人胰高血糖素纳米乳剂。然而，就化学稳定性而言，声称的产量非常低，即在 37°C 下放置 3-7 天后，该组合物至少含有初始浓度的 75%。

此外，必须指出的是，据申请人所知，迄今为止尚未在临床试验中测试过包含水溶液形式的人胰高血糖素的药物制剂。

因此，仍然需要开发 pH 值接近生理 pH 值（6.0 至 8.0，含）的液体水性制剂，从而能够在物理和化学稳定性方面稳定人胰高血糖素并获得可接受的人胰高血糖素。更具体地说，需要可用于双激素泵（胰岛素/人胰高血糖素）的此类制剂。

自从 Tan 等人（2013 年，62，1131-138）证明将人胰高血糖素与 GLP-1RA 结合是治疗肥胖症和糖尿病的有吸引力的方案以来，这种需求变得更加明显。在 pH 值接近生理 pH 值 6.0 至 8.0 的水溶液中配制稳定的人胰高血糖素，可以在最有利的条件下增强对酸性或碱性条件敏感的 GLP-1RA 的稳定性。

本发明所述的具有羟基羧酸盐电荷和疏水基团的共聚氨基酸具有优异的耐水解性。这在加速条件下尤其明显，例如在碱性pH（pH 12）下进行的水解试验。

此外，强制氧化试验（例如通过芬顿氧化法）表明，带有羧酸电荷和疏水基团的共聚氨基酸具有足够的抗氧化性能。

本发明还涉及一种可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其pH值为6.0至8.0，至少包含：

a) 人类胰高血糖素，和

b)具有羧酸电荷和疏水基团hy的Co-氨基酸，所述Co-氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团hy选自如下定义的式x的组：

在

-gpr 选自符合式 vii、vii' 或 vii”的组：

-相同或不同的 gpg 和 gph 选自符合式 xi 或 xi' 的组；

*-nh--g-nh-* 公式 xi'

-gpa 选自式 viii 所示的组

其中a'选自式viii'、viii"或viii"'的组

-gpl 根据公式选择

-gpc 是按照公式 ix 的基团；

-*表示酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

a为等于0或等于1的整数，若a＝0，则a′＝1，若a＝1，则a′＝1、2或3；

-a' 是等于 1、等于 2 或等于 3 的整数；

-b 是等于 0 或等于 1 的整数；

-c 是等于 0 或等于 1 的整数，并且如果 c 等于 0，则 d 等于 1 或等于 2；

-d 是等于 0、1 或 2 的整数；

-e 是等于 0 或等于 1 的整数；

-g 是等于 0、等于 1、等于 2、等于 3、等于 4、等于 5 或​​等于 6 的整数；

-h 是等于 0、等于 1、等于 2、等于 3、等于 4、等于 5 或​​等于 6 的整数；

- l 为等于 0 或等于 1 的整数，若 l=0，则 l'=1，若 l=1，则 l'=2；

-r 是等于 0、1 或 2 的整数；

-s' 是等于 0 或等于 1 的整数；

[0177]-并且如果e不等于0，则g、h或k中至少一个不等于0;

- 如果 a=0，则 l=0；

-a、a1、a2和a3相同或不同，为含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，且可任选地被饱和环、不饱和环或芳香环的基团取代；

-b为含有4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的自由基醚或聚醚，或含有1至9个碳原子的直链或支链烷烃基；

-cx为直链或支链烷基，任选地含有环状部分，其中x表示碳原子数，并且：

■当疏水基团-hy有1个-gpc时，则9≤x≤25，

■当疏水基团-hy有2个-gpc时，则9≤x≤15，

■当疏水基团-hy有3个-gpc时，则7≤x≤13，

■当疏水基团-hy有4个-gpc时，则7≤x≤11，

■当疏水基团-hy携带至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g 是含有 1 至 8 个碳原子的支链烷基，其带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r 为选自下列基团的基团：含有 1 至 12 个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个 -conh2 官能团的含有 1 至 12 个碳原子的二价烷基；或含有 4 至 14 个碳原子和 1 至 5 个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

- 根据公式 x 的疏水基团 -hy 按以下方式与 plg 结合：

o 通过疏水基团-hy的羰基与plg所带的氮原子之间的共价键，plg所带的胺基官能团与疏水基团-hy的前体hy'所带的酸基官能团发生反应，生成酰胺基官能团，以及

o 通过疏水基团-hy的氮原子与plg所带的羰基之间形成共价键；从而形成疏水基团-hy的前体-hy'，胺基官能团与plg所带的酸官能团发生反应，形成酰胺官能团。

-疏水基团的数量与谷氨酸或天冬氨酸单元的数量之比m为0<m≤0.5；

- 当共聚氨基酸带有多个疏水基团时，这些疏水基团可以相同或不同，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp为5至250之间；

- 游离羧酸以与选自 Na+ 和 K+ 的碱阳离子形成的盐的形式存在。

本发明还涉及一种制备稳定的可注射组合物的方法。“可溶”是指适合于在25℃蒸馏水中制备浓度小于60mg/ml的澄清、无颗粒溶液。

根据欧洲药典8.0第2.9.20条和美国药典，“溶液”是指不含可见颗粒的液体组合物。

“物理稳定的组合物”是指在一定温度下储存一定时间后，符合欧洲、美国和国际药典所规定的目视检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒且无色的组合物。

“化学稳定的组合物”是指在一定温度下储存一定时间后，活性成分的恢复极少，且符合药品适用规格的组合物。

测量蛋白质或肽的稳定性的经典方法涉及使用硫黄素T（也称为ThT）测量原纤维的形成。该方法使得能够通过测量荧光的增加来测量原纤维形成之前的滞后时间，并且该测量是在可能加速该现象的温度和搅拌条件下进行的。根据本发明的组合物中原纤维形成之前的等待时间明显大于目标pH下的胰高血糖素。

“注射水溶液”是指符合欧洲和美国药典条件的、足以注射的液态的水基溶液。

术语“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”是指通过肽键相互连接的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状线性链，该链呈现 c 端部分对应于羧酸，而在链的另一端，n 端部分对应于胺。

“烷基”是指不含杂原子的直链或支链碳链。

共聚氨基酸为统计共聚氨基酸或嵌段共聚氨基酸。

共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。

各种 GPR、GPA、GPL、GPG 和 GPC 基团之间的所有连接都是酰胺官能团。

hy、gpr、gpa、gpl、gpg、gpc 和 d 基团在每个单体中各自独立地相同或彼此不同。

当共聚物氨基酸含有一个或多个天冬氨酸单元时，后者可能会发生结构重排。

“烷基”是指不含杂原子的直链或支链碳链。

共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。

在每个公式中，* 表示所示各种元素的结合位点。

在一个实施例中，根据本发明的组合物的特征在于hy包含15至100个碳原子。

在一个实施例中，根据本发明的组合物的特征在于hy包含30至70个碳原子。

在一个实施例中，根据本发明的组合物的特征在于hy包含40至60个碳原子。

在一个实施例中，根据本发明的组合物的特征在于hy包含20至30个碳原子。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自如下定义的根据式 x 的基团：

其中 gpc 为根据式 ix 的基团，其中 e=0，且 gpc 为根据式 ixa 的基团：

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自如下定义的根据式 x 的基团：

其中 gpc 为根据式 ix 的基团，其中 e=1、b=0，且 gpc 为根据式 ixd 的基团：

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自如下定义的根据式 x 的基团：

其中 gpc 为根据式 ix 的基团，其中 e=1，并且 gpc 为根据式 ixb 的基团：

在一个实施例中，g、h或l中至少一个不为零。

在一个实施例中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团根据式vii选自gpr。

在一个实施例中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团选自根据式vii的gpr，并且第二个gpr选自根据式vii”的gpr。

在一个实施例中，当r＝2时，则与plg结合的gpr基团根据式vii”选自gpr”。

在一个实施例中，当 r＝2时，则与 plg 结合的 gpr 基团选自根据式 vii”的 gpr，并且第二个 gpr 选自根据式 vii 的 gpr。

在一个实施例中，a=0。

在一个实施例中，g+h≥2。

在一个实施例中，g大于或等于2（g≧2）。

在一个实施例中，h大于或等于2（h≧2）。

在一个实施例中，g+h≥2，且1等于0（a=l=0）。

在一个实施例中，g+h≥2，并且b等于0（b=0）。

在一个实施例中，g或h大于或等于2（g≧2），并且b等于零。

在一个实施例中，g+h≥2，b等于0（b=0），并且e等于1（e=1）。

在一个实施例中，g或h大于或等于2（g≧2），b等于0（b=0），并且e等于1（e=1）。

在一个实施例中，g、h或l中至少一个不为零。

在一个实施例中，g、h或l中至多有一个不为零。

在一个实施例中，g或h中至少一个等于1。

在一个实施例中，a=1，且l=1。

在一个实施例中，如果l＝0，则g或h中至少一个等于零。

在一个实施例中，如果l＝1，则g和h中至少一个等于零。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy选自如下定义的根据式x的组，其中根据式xc'，r=2：

其中 gpr1 是按照式 vii 的基团。

其中 gpr、gpg、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、a'、g、h、l 和 l' 具有上述定义。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自根据式 x 的组，其中 r=2，根据如下所定义的式 xc'：

其中 gpr1 为根据式 vii”的基团。

其中 gpr、gpg、gpa、gpl、gph、gpc、r、a、a'、g、h、l 和 l' 具有上述定义。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy选自符合式x的基团，其中：

-l=0。

- 根据以下定义的公式 xb'，

在

-gpr 选自符合式 vii、vii' 或 vii”的组：

-gpg 选自符合式 xi 或 xi' 的组：

*-nh-g-nh-* 公式 xi'

-gpa 选自式 viiia 所示的基团，其中 s'=1，或式 viiib 所示的基团，其中 s'=0：

-gpc 是符合公式 ix 的基团：

-*表示酰胺官能团连接的不同基团的连接位点；

a为等于0或等于1的整数，若a=0，则a'=1，若a=1，则a'=1或a'=2；

-a' 是等于 1 或等于 2 的整数；并且

o 如果 a' 等于 1，则 a 等于 0 或等于 1，并且 gpa 是根据公式 viiib 的基团，并且

o 如果 a' 等于 2，则 a 等于 1 且 gpa 是符合公式 viiia 的基团；

-b 是等于 0 或等于 1 的整数；

-c 是等于 0 或等于 1 的整数，并且如果 c 等于 0，则 d 等于 1 或等于 2；

-d 是等于 0、1 或 2 的整数；

-e 是等于 0 或等于 1 的整数；

-g 是等于 0、等于 1、等于 2、等于 3、等于 4、等于 5 或​​等于 6 的整数；

-h 是等于 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数，并且 r 是等于 0、1 或 2 的整数；并且

-s' 是等于 0 或等于 1 的整数；

[0117]-并且如果e不等于0，则g或h中至少一个不等于0 ;

-a1为含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，且可任选地被饱和环、不饱和环或芳香环中的基团取代；

-b为含有4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的自由基醚或聚醚，或含有1至9个碳原子的直链或支链烷烃基；

-cx为任选含有环状部分的直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数，且：

■当疏水基团-hy携带1个-gpc时；9≤x≤25，

■当疏水基团-hy有2个-gpc时；9≤x≤15，

■当疏水基团-hy有3个-gpc时；7≤x≤13，

■当疏水基团-hy有4个-gpc；7≤x≤11时，

■当疏水基团-hy携带至少5个-gpc时；6≤x≤11；

-g 是含有 1 至 8 个碳原子的支链烷基，其带有一个或多个游离羧酸官能团。

-r 为选自下列基团的基团：含有 1 至 12 个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个 -conh2 官能团的含有 1 至 12 个碳原子的二价烷基；或含有 4 至 14 个碳原子和 1 至 5 个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

■ 根据公式x，疏水基团hy与plg按下列方式结合：

■ 通过疏水基团的羰基与plg的氮原子之间的共价键，使plg的胺基官能团与疏水基团前体的酸基官能团反应生成酰胺官能团，

■通过疏水基团的氮原子与plg所带的羰基之间的共价键，使疏水基团前体-hy'的胺基官能团与plg所带的酸官能团反应，生成酰胺官能团。

-疏水基团的数量与谷氨酸或天冬氨酸单元的数量之比m为0<m≤0.5；

- 当共聚氨基酸带有多个疏水基团时，这些疏水基团可以相同或不同，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp为5至250之间；

- 游离羧酸以与选自 Na+ 和 K+ 的碱阳离子形成的盐的形式存在。

在一个实施例中，至少一个疏水性-hy选自如下定义的式x的基团，其中l=0，

-gpa 选自根据式 viii 的组，其中 s'=1，且 a' 选自根据式 viii" 或 viii"' 的组；

在

-gpr 选自符合式 vii、vii' 或 vii”的组：

-gpg 选自符合式 xi 或 xi' 的组：

*-nh-g-nh-* 公式 xi'

-gpa 选自符合式 viiic 或 的组：

-gpc 是符合公式 ix 的基团：

-*表示酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；

- a 为等于 0 或等于 1 的整数，若 a=0，则 a'=1，若 a=1，则 a'=2 或 3；

-a' 是等于 2 或等于 3 的整数；并且

o 如果 a' 等于 1，则 a 等于 0，并且

o 如果 a' 等于 2 或 3，则 a 等于 1 且 gpa 是符合公式 viiic 或 viiid 的基团；

-b 是等于 0 或等于 1 的整数；

-c 是等于 0 或等于 1 的整数，并且如果 c 等于 0，则 d 等于 1 或等于 2；

-d 是等于 0、1 或 2 的整数；

-e 是等于 0 或等于 1 的整数；

-g 是等于 0、等于 1、等于 2、等于 3、等于 4、等于 5 或​​等于 6 的整数；

-h 是等于 0、等于 1、等于 2、等于 3、等于 4、等于 5 或​​等于 6 的整数；

-r 是等于 0、1 或 2 的整数，并且

-s' 是等于 1 的整数；

[0117]-并且如果e不等于0，则g或h中至少一个不等于0 ;

- a1、a2、a3 相同或不同，为含有 1 至 8 个碳原子的直链或支链烷基，可被饱和环、不饱和环或芳香环基团取代；

-b为未取代的醚或聚醚基团，含有4至14个碳原子和1至5个氧原子，任选地含有芳香环，含有1至9个碳原子；

-cx为直链或支链烷基，任选地含有环状部分，其中x表示碳原子数，并且：

■当疏水基团-hy携带1个-gpc时；9≤x≤25，

■当疏水基团-hy有2个-gpc时；9≤x≤15，

■当疏水基团-hy有3个-gpc时；7≤x≤13，

■当疏水基团-hy有4个-gpc；7≤x≤11时，

■当疏水基团-hy携带至少5个-gpc时；则6≤x≤11。

- 根据公式 x 的疏水基团 hy 按以下方式与 plg 结合：

o 通过疏水基团的羰基与plg所带的氮原子之间的共价键，plg所带的胺基官能团与疏水基团-hy的前体hy'所带的酸基官能团形成酰胺官能团，以及

o 通过疏水基团的氮原子与plg所带的羰基之间的共价键，疏水基团前体-hy'的胺基官能团与plg所带的酸官能团反应，形成酰胺官能团。

-g 是带有一个或多个游离羧酸官能团的 1 至 8 个碳原子的烷基。

-r 为选自下列基团的基团：含有 1 至 12 个碳原子的二价直链或支链烷基；带有一个或多个 -conh2 官能团的含有 1 至 12 个碳原子的二价烷基；或含有 4 至 14 个碳原子和 1 至 5 个氧原子的未取代的醚或聚醚基团。

-疏水基团的数量与谷氨酸或天冬氨酸单元的数量之比m为0<m≤0.5；

- 当共聚氨基酸带有多个疏水基团时，这些疏水基团可以相同或不同，

-plg链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度dp为5至250之间；

- 游离羧酸以与选自 Na+ 和 K+ 的碱阳离子形成的盐的形式存在。

在一个实施例中，当a'=1时，x的取值范围为11至25（11≤x≤25）。具体地，当x的取值范围为15至16（x=15或16）时，r=1，r为醚或聚醚基团；当x大于17（x≥17）时，r=1，r为醚或聚醚基团。

在一个实施例中，当a'=2时，x介于9和15之间（9≤x≤15）。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自根据式 x 的组，其中 a=1 且 a'=1，根据如下所定义的式 xa：

其中 gpa 为根据式 viii 的基团，且 a' 选自根据式 viii' 的基团，其中 s'=0，且 gpa 为根据式 viiib 的基团。

并且 gpr、gpg、gpl、gph、gpc、a1、r、g、h、l 和 l' 具有上面给出的定义。

在一个实施例中，至少一个疏水基团-hy 选自根据式 x 的基团，其中 a=1，根据如下所定义的式 xb：

其中gpa是根据公式VIII的组，而a是根据公式VIII的组从组中选择的，其中S'= 1，而GPA是根据公式VIIIA的组。

和GPR，GPG，GPL，GPH，GPC，A1，A'，R，G，H，L和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据以下公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中a = 1：：

其中gpa是根据公式VIII的组，根据公式VIII的组从组中选择A，其中S'= 1，而GPA是根据公式VIIIC的组。

和GPR，GPG，GPL，GPH，GPC，A1，A2，R，G，H，A'，L和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据以下公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中a = 1：：

其中gpa是根据公式VIII的组，根据公式VIII''从组中选择A，其中S'= 1，而GPA是根据公式VIIID的组。

和GPR，GPG，GPL，GPH，GPC，A1，A2，A3，A'，R，G，H，L和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中r = 1，根据公式XC的定义：r = 1：

其中，GPR是根据公式VII的组：

和GPR，GPA，GPL，GPH，GPC，R，A，G，H，L，A'和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中r = 1，根据公式XC的定义：r = 1：

其中GPR是根据公式VII'的组：

和GPR，GPA，GPL，GPH，GPC，R，A，G，H，L，A'和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中r = 1，根据公式XC的定义：r = 1：

其中，GPR是根据公式VII的组。

和GPR，GPA，GPL，GPH，GPC，R，A，G，H，L，A'和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中r，g，a，l，h根据公式XD等于0，如下所定义：

*-GPC公式XD。

在一个实施方案中，根据公式X选择了至少一个疏水基团-HY，其中r，g，a，l，h根据公式XD等于0，如下所定义：

＊ -GPC类型XD

其中GPC是根据公式IX的组，其中E = 0，B = 0，GPC是根据公式IXC的组组：

在一个实施方案中，根据发明的组成是特征在于疏水群是根据公式X的疏水基团选择的，其中GPA是根据Viiib的一组组，A'= 1，L = 0，它由以下公式XE表示。

GPR，GPG，GPA，GPH，GPC，R，G，H，L和L'具有上面给出的定义。

在一个实施方案中，根据发明的组成的特征是，疏水基是根据均方形X的疏水基团选择的，其中a'= 2，a = 1和l = 0，由以下公式xf：

GPR，GPG，GPA，GPH，GPC，R，G和H具有上述定义。

在一个实施方案中，根据发明的组成的特征是，疏水基是根据均方形X的疏水基团选择的，其中H = 0，L = 0和L'= 1，由以下公式XG表示。

GPR，GPG，GPA，GPC，R，G，A和A具有上述定义。

在一个实施方案中，根据发明的组成是特征在于，疏水基是根据公式X的疏水组选择的，其中H = 0，A'= 1，由以下公式XH表示：

GPR，GPG，GPA，GPC，R，A和G具有上述定义。

在一个实施方案中，根据发明的组成是特征在于，疏水基是根据均方形X的疏水基团选择的，其中H = 0，A'= 2和A = 1，由以下公式XG表示：

GPR，GPG，GPA，GPC，R和G具有上述定义。

在一个实施例中，a = 0。

在一个实施例中，H = 1，G = 0，

在一个实施例中，H = 0，G = 1，

在一个实施例中，r = 0，g = 1，h = 0。

在一个实施方案中，r = 1，根据公式VII'或VII的组选择GPR，然后选择H = 0。

在一个实施例中，r = 1，g = 0，而gpr是根据公式VII'的组，而H = 0。

在一个实施例中，r = 1，g = 0，而gpr是根据公式VII'的组，而H = 1。

在一个实施方案中，r = 1，g = 0，GPR是根据公式VII'的组，根据公式VIIIA或选择GPA，而H = 0。

在一个实施方案中，r = 1，g = 0，GPR是根据公式VII'的组，根据公式VIIIA或VIIIB选择GPA，H = 1。

在一个实施方案中，r = 1，g = 0，而GPR是根据公式VII'的组组，GPA是根据公式VIIIA的组，H = 0。

在一个实施例中，r = 1，g = 0，GPR是根据公式VII'的组，GPA是根据公式VIIIA的组，H = 1。

在一个实施例中，r = 1，g = 0，GPR是根据公式VII'的组组，GPA是根据公式VIIIB的组，H = 0。

在一个实施例中，r = 1，g = 0，GPR是根据公式VII'的组，GPA是根据公式VIIIB的组，H = 1。

在一个实施方案中，根据公式VIIIA和VIIIB选择r = 0，然后从组中选择GPA。

在一个实施方案中，根据公式VIIIA和VIIIB从组中选择r = 0，g = 0，然后选择GPA。

在一个实施方案中，r = 0，根据公式VIIIA或VIIIB选择GPA，然后H = 0。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水组根据公式X，XC'，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI为2至10。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水组根据公式X，XC'，XA，XB，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI为2至10。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水群根据公式X，XC'，XA，XB，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI是2至10。直接链的直接链直链的6个6碳原子的直链烷基。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水组根据公式X，XC'，XA，XB，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI为2至10。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水组根据公式X，XC'，XA，XB，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI为2至10。

在一个实施方案中，该组合物的特征在于疏水组根据公式X，XC'，XC'，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH和XI是其中的r，其中R是包含2个碳原子的双碳原子的组。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB'，XB'，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XG，XH，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XD'，Xe，XF，XF，XG，XG，XG，XH和XI的亲水基碱基。

在一个实施方案中，根据公式X的疏水碱基的特征是这样的组。其中，拉肌酸群与簇氨基酸（或在4或5位）碳相结合。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB'，XB'，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XG，XH，XH和XI组的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XD'，Xe，XF，XF，XG，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB'，XB'，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XG，XH，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的特征，该级别是根据公式的。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和GPG和/或GPG的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，Xa，Xb，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，Xa，Xa，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的亲水性碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI，根据IX类GPC的GPC组，该组组成的组是IX组的GPC。 ixi和ixj：

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XH，XH和XI的特征。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI组的疏水碱基。

在一个实施方案中，组合物的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI组的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XG，XG，XH，XH和XI组的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XF，XF，XG，XG，XH和XI的疏水碱基。

在一个实施方案中，组成的特征是X，XC'，XD，XA，XB，XB'，XC，XD'，XE，XE，XF，XF，XG，XH和XI的疏水碱基。