第37个世界艾滋病日：终结艾滋为何难？治愈案例为何难复制？

第37个世界艾滋病日：终结艾滋为何难？治愈案例为何难复制？

张田勘

最新到来的第37个“世界艾滋病日”，倡导“齐心协力，根除艾滋，同享安康”。根除艾滋病，是人类对抗这种病症的终极追求。不过自1981年发现艾滋病以来，全球大约8300万名感染者中，有4230万人因艾滋病病毒引发的相关病症而离世，能够完全治愈的实例仅有7起。最让专家们感到困惑的是，这些康复实例的成效无法重复，行业既没弄明白痊愈的深层机理，也没寻得能够普及的方法。

为何艾滋病治愈的个别事例未能形成可推广的治疗方案？目前新出现的预防药物完全能够阻断感染，这揭示了什么？长远来看，病毒持久压制是否可能被视为一种隐性的根治手段？

治愈案例为何难复制

艾滋病，又名获得性免疫缺陷综合征，系由人类免疫缺陷病毒，也就是艾滋病病毒，所导致的全身性病症。这种病症在全球范围内已流行四十余年，至今既没有能够彻底治愈的药物，也没有可以用来预防的疫苗。

针对艾滋病治疗，研究人员尝试了多种方法，比如先激活再清除病毒，通过增强免疫能力来对抗疾病，永久性压制病毒复制，利用干细胞进行替换，采用基因技术进行修正，但效果都不理想。

治愈艾滋病为什么这么难？因为病毒不仅会袭击，还会潜伏。

艾滋病病毒主要损害人体CD4+T细胞，造成免疫能力逐步减弱，若不进行干预会转为艾滋病。这种病毒进入人体后，能将RNA遗传物质转化为DNA片段，并插入到宿主细胞的基因里。这些带有病毒基因组的细胞可能进入休眠状态，形成病毒储存库，并且广泛分布在人体外围血液、淋巴组织、肠道、脾脏、大脑以及男性生殖区域。科学表明，HIV侵入生物体后，通常在1到3天之内就能形成稳固的病毒库。即便当前对艾滋病治疗效果显著的抗逆转录病毒疗法，对于处于休眠状态的病毒库也几乎无效。一旦病毒库被激活并释放出病毒，人体就可能转变为持续制造HIV的源头，这正是艾滋病目前无法根治的关键所在。

1995年，蒂莫西·布朗于德国柏林被发现感染HIV，其医疗小组建议寻找拥有抗HIV基因型（CCR5 Delta 32）的供体，以便在治疗其白血病的过程中，帮助他根除艾滋病病毒。CCR5是一种由人体细胞产生的受体蛋白，这种蛋白对于HIV病毒入侵细胞起到关键作用，是病毒必须依赖的结合位点，假如感染者接受拥有CCR5基因突变的供体干细胞，那么就有机会获得对HIV感染的抵抗力。2007年和2008年，布朗先后两次接受了同一位捐献者的干细胞治疗，同时停止了抗艾滋病药物的使用，此后他的身体内不再能检测到HIV病毒，直至2020年因癌症复发而离世。布朗因此成为全球首位被治愈的艾滋病感染者，并被称作“柏林病人”。

接下来，研究人员着手探索同类型疗法，并从成功案例中分析康复的缘由。2015年时，相关组织成立，致力于探究干细胞移殖治疗HIV病症的可行性，然而实际操作中，受挫的经历远超收获的成果。不少状况相似、同样运用干细胞移植的病患，未能重演布朗的奇迹。2012年，有两名“波士顿病人”接受了干细胞移植手术，不过其中一位在停止用药十二周时出现了复发，另一位在停药三十二周后也发生了复发，最终导致治疗宣告失败。

业内普遍觉得，艾滋病康复实例中归纳的要素，到底是康复的必需前提还是充分前提尚无定论，即便采用相同条件，也未必能获得同样的康复成效，只能说当前康复案例能提供一些探索思路，还无法当作可以普及的治疗方法。

艾滋病病毒剖面图

新药如何做到“暴露前100%预防”

不管依据哪个起点，抑或考察康复实例，当下都未能寻得根治之法。不过，在诊疗和防范这两条战线上，持续有效的成果最为关键。

关于医治，近期美国感染性疾病周会议公布了长效HIV口服联合疗法的实验结果，这种联合方法，以每周一次的频率使用，其抗病毒效果高达94.2%，与每日一次的治疗方案相比毫不逊色。预防工作十分有效，特别是针对高风险群体采取暴露前措施，通过服用指定药物能够显著降低感染HIV的概率，例如今年7月公布的来那卡帕韦长效制剂，这种药物每半年注射一次，最新研究数据表明，2000多名年龄在16岁到25岁之间的女性参与者，完全避免了感染风险。

多年前，来那卡帕韦已开展过临床第一阶段与第二阶段测试，目前公布的为涉及五千三百余名参与者的临床第三阶段“目标1”试验数据，这项研究旨在评估来那卡帕韦的药物作用，同时对比它同另外两种作为暴露前预防手段的药物效果，这两种药物分别是应用十余年的每日口服制剂舒发泰以及较新的每日口服制剂达可挥。

试验分成三批进行，参与人数之比为两比两比一，分别有二千一百三十四人接受来那卡帕韦治疗，二千一百三十六人服用达可挥药物，一千零六十八人使用舒发泰药剂。该研究的主要对象是东非和南部非洲地区的年轻女性群体，她们是HIV病毒感染的高发人群。实验数据揭示，接受来那卡帕韦注射的女性群体中，全部未出现HIV感染情况，其防护效能高达百分之百；采用达可挥治疗的女性里，有39例遭遇HIV感染，其感染比例是百分之一点八；而选用舒发泰的女性中，有16例发生HIV感染，感染比例达到百分之一点五。这三种用于预防的药物，其防护效能均能维持在百分之九十八以上，无疑传递出令人鼓舞的积极信号。

今年11月27日，《新英格兰医学杂志》公布了一项临床3期“目标2”的研究成果，该研究由美国埃默里大学和格雷迪卫生系统研究人员主导，试验对象超过3000人；结果显示，每年注射两次来那卡帕韦能够大幅度降低HIV感染的概率，降幅高达96%；尽管与“目标1”试验中100%的成效相比存在一定差距，但这一数据依然令人振奋。

来那卡帕韦在抗击艾滋病方面表现突出，这得益于它是一种开创性的长效药物，专门针对人类免疫缺陷病毒（HIV）的外壳进行抑制。

控制艾滋病，HIV是关键所在，不过这个关键过于庞大，必须分开借助HIV体表或细胞核中的蛋白质，这些蛋白质就是研发疫苗和药物的着力点。HIV体内的各类酶存在水平差异且容易变动，其外部的包膜蛋白也时常变异，这使得针对这些成分研发的疫苗或药物难以精准锁定HIV，这也是疫苗与药物开发进展缓慢的关键因素。不过，衣壳蛋白没有酶的功能，同时稳定性较高，是作为疫苗或药物作用点的理想选择。衣壳蛋白具有关键作用，它协助HIV侵入人体免疫系统的T细胞，特别是CD4+T淋巴细胞，若能抑制该蛋白，便能有效阻断HIV的传播途径。

HIV要侵入人体T细胞，是为了复制并增殖自身的遗传成分，以便能够存活。冷冻电镜断层成像技术揭示，HIV衣壳蛋白经由T细胞的核孔进入细胞核，然而T细胞的核孔中央孔道直径介于40纳米至60纳米之间，而包裹HIV的衣壳蛋白直径为60纳米，在与转运蛋白结合后直径会增大至70纳米，那么HIV究竟是如何穿过核孔进入细胞核的呢？

二零二四年一月二十四日，德国马克斯·普朗克研究所与美利坚合众国麻省理工学院的科研工作者在《自然》这本学术期刊上公布的报告阐释了这一疑问。调查者揭示，人类免疫缺陷病毒的外壳蛋白已经进化为一种能够执行核运输任务的蛋白质，这种蛋白质无需借助其他核运输蛋白质的帮助即可通过T细胞的核孔结构。此外，HIV病毒的遗传物质完全处于衣壳蛋白的包裹之下，因此得以绕过人体T细胞里多种抗病毒感应机制，将自身的遗传材料悄悄送入T细胞的细胞核内部。

因此，鉴于HIV衣壳蛋白不易变异且为单一蛋白质分子，并且能够直接进入人体T细胞，当前药物和疫苗的研究工作已将重点放在了该蛋白上。以那卡帕韦这种新药为例，它的作用机制在于，能够与HIV的外壳蛋白单个分子发生作用，进而干扰外壳蛋白的聚合过程，导致外壳蛋白无法正常运作，这样一来，它就无法携带HIV的遗传物质，进而侵入人体T细胞，因此能够有效预防HIV的感染，不过这种药物并不能清除体内的HIV，也无法将其彻底消灭。

全球首个成功根除艾滋病的案例主角蒂莫西·布朗，在2012年7月公开宣布创建了一个冠以其本名的慈善机构，其目的在于促进对艾滋病诊疗方法的探索与开发。

3类药物分阶段组合“抗艾”

目前针对艾滋病的防控工作主要依赖药剂，因为疫苗尚未问世。这些药剂可以归纳为三个主要类别，分别是事先使用的预防性药物，包括来那卡帕韦、舒发泰和达可挥这几种，还有事后采取的阻断措施，以及为患者提供的常规性治疗药物。

某些高危情形下，比如诊疗期间与HIV携带者或艾滋病患者发生无防护接触，或者未使用安全措施进行性行为，可在72小时内服用事后阻断药剂，以此预防感染HIV病毒。暴露后阻断药物其实和抗HIV常规治疗药物同属一类，都是抗逆转录病毒药物，作用原理是在发生暴露后迅速提升有效血药浓度，确保对进入血液的HIV产生抑制效果。动物实验研究显示，连续28天使用暴露后阻断药物的保护效果为100%。然而，受限于伦理和临床实践条件，目前尚未开展人体对照试验研究。每年我国报告大约一千起职业暴露事件，并实施了必要处理措施，包括服用阻断药物，至今没有任何案例感染HIV，据此可以判断，阻断药物对人体的保护效果高达百分之八十至百分之百。

一旦感染了HIV病毒，或者被确诊为艾滋病，就必须采用标准的药物治疗方案，也就是实施抗逆转录病毒治疗，目的是阻止HIV病毒侵入人体细胞，或者阻断病毒在人体细胞内进行繁殖，并且（或者）能够阻止病毒将自身的遗传材料整合进人类的基因序列里。在医疗实践中，一般需要从多种不同的药物类别中，挑选出两种或更多种药物，通过联合使用的方式来治疗，这种方法通常被称为“鸡尾酒疗法”。

依照世界卫生组织建议以及中国《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（2023年版）》的要求，中国为HIV携带者与艾滋病病人供应多种免费抗逆转录病毒药物。例如，主要推荐疗法为替诺福韦（TDF）联合拉米夫定（3TC）搭配依非韦伦，次要选择为替诺福韦（TDF）与拉米夫定（3TC）组合利匹韦林（RPV）。此外，替拉韦钠药物仅能作为二线用药，使用前必须完成耐药性检查。

长效控制病毒或被视为变相治愈

来那卡帕韦并非疫苗，但“暴露前预防”能发挥疫苗般的效用。这种药物可让2134人免于感染HIV，实现100%的防护效果，从而增强社会对抗艾滋病的决心。然而，试验参与者数量尚需扩大，至少需要1万人以上的试验才能更准确地验证该药的预防能力。

相比之下，接受HIV治疗时每日服药会引发较大的精神负担，而使用来那卡帕韦仅需每六个月进行一次注射，这种给药方式在社会道德层面以及减少偏见方面更具优势，因此更适合普及，能够大面积且高效地防控艾滋病传播。此外，在部分国家，无代价的抗逆转录药物难以获取，即便能够领到，患者也很难保证规律用药。世界卫生组织于2022年公布了关于孕期补钙的建议，提到在非洲地区，孕妇们对每天服用2到3片钙片的接受度不高，反而更倾向于选择一片高钙片，这种钙片的效果相当于以往的五片剂量，主要原因是每日服药可能会让人误以为她们在服用预防或治疗艾滋病的药物。

然而一个无法忽视的弊端是，那卡帕韦以及达可挥、舒发泰这类暴露前阻断药物也存在明显缺陷，首当其冲的就是费用问题。《纽约时报》2023年7月披露的信息显示，达可挥当时的定价达到每年2.6万美元，折合每日服用需花费71美元每片。相比之下，舒发泰由于专利权已终止，现阶段可进行仿制，其年度开销不足400美元。有消息称那卡帕韦单支费用或达2万1千美元，其专利权持续二十年，每年注射两次就要花掉4万2千美元。要知道，若抗艾药物每日开销超过5元，许多人根本无力负担，毕竟不少国家居民每日平均开销仅几元。

联合国艾滋病规划署最近公布的《2023全球艾滋病防治情况报告-消灭艾滋病之路》资料表明，全世界有3900万艾滋病病毒携带者，在这些人当中，有2980万人正在使用抗逆转录病毒药物。资料强调，消灭艾滋病存在一条清晰的发展路径，其核心在于政府提供支持并增加财政拨款，目的是确保所有患者都能使用到治疗药物。现在，世界范围内广泛使用抗逆转录病毒药物治疗，这种疗法虽然无法彻底根治艾滋病，也难以清除患者体内存在的HIV，不过能够控制病毒的传播，还可以维持一定数量的CD4+T淋巴细胞，从而保证正常的免疫功能。

抗击艾滋病必须采用多种方法，药物只是其中之一，HIV自我检测、进行性伴侣防护、实施性病排查和救治同样至关重要。当前业界在对待艾滋病的治疗和康复思想上正逐步走向统一，倘若长效疗法能够达成持续压制病毒的效果，让病毒停止复制和传播，这种情形或许会被当作一种特殊的康复形式。图片由视觉中国提供