化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则征求意见稿发布，速来反馈

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则征求意见稿发布，速来反馈

为规范和指导化学药品中亚硝胺杂质的研究和审评工作，国家食品药品监督管理局组织起草了《化学药品中亚硝胺杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，现向公众开放征集。观点。请于2020年2月9日前通过电子邮件反馈相关意见，请在邮件标题中注明“化学药品中亚硝胺杂质研究技术指导原则反馈意见”。

附件：化学药品中亚硝胺杂质研究技术指导原则（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局综合司

2020 年 1 月 6 日

附录

化学药品中亚硝胺杂质研究技术指导原则

（征求意见稿）

1. 概述

自2018年7月在缬沙坦原料中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，各种亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。进一步调查发现，非沙坦类药物（如如雷尼替丁）来自各个供应商。亚硝胺杂质属于 ICH M7 (R1)（“药物中 DNA 反应（诱变）杂质的评估和控制以限制潜在致癌风险”）指南中提到的“关注队列”物质 [1]；其中，根据世界世界卫生组织公布的致癌物清单[2]，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物；根据CPDB()数据库，部分亚硝胺杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)等。

为保证药品安全和质量控制，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，为上市注册申请以及已上市化学药品中亚硝胺杂质的研究和控制提供指导。

申请人应当切实履行药品质量管理主体责任，对药品安全质量进行全生命周期管理，尽可能避免亚硝胺杂质的引入。如果无法完全避免，则应对药物中的亚硝胺进行全面评估。存在胺类杂质的风险，将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。

2、亚硝胺杂质产生的原因

根据目前的了解，亚硝胺杂质的产生有多种原因[3]，例如工艺生产、降解途径和污染引入。具体来说，亚硝胺杂质可以通过以下途径引入[4]：

(1)工艺过程中引入亚硝胺杂质的风险

目前已知NDMA和NDEA杂质可能是通过亚硝化机制产生的。即在一定条件下，胺类化合物特别是仲胺与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应生成亚硝胺杂质。

如果在同一工艺步骤中使用能够引入仲胺和亚硝酸盐的物料（包括起始原料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），则引入亚硝胺杂质的风险较高；即使在不同的工艺步骤中使用了能够引入仲胺和亚硝酸盐的材料，也可能会产生亚硝胺杂质。

除了材料本身的仲胺结构外，仲胺的可能来源包括：伯胺、叔胺和季铵可能会引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜条件（如酸性、高温等）下可生成仲胺。

亚硝化试剂的可能来源包括：亚硝酸盐、亚硝酸酯、亚硝酸、由亚硝酸盐制备的物质（如叠氮化钠等）、胺化合物的氧化等。

在条件适宜的情况下，制剂在生产或储存过程中也可能产生亚硝胺杂质。

（2）污染带来的风险

原料药生产过程中使用受亚硝胺杂质污染的原料（起始原料、中间体、溶剂、试剂、催化剂等）可能会带来亚硝胺杂质的风险。

使用回收材料还存在引入亚硝胺杂质的风险。被发现受到亚硝胺污染的回收材料的例子包括邻二甲苯、三丁基氯化锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一条生产线上生产不同品种，可能会因清洗不彻底而导致交叉污染。

(3) 降解带来的风险

有些药物本身会降解产生亚硝胺杂质。例如雷尼替丁在高温下会产生亚硝胺杂质。

3、控制策略

(1)基本控制概念

由于亚硝胺杂质在人体内的可接受限度较小，因此微量杂质的检测和控制比较困难。因此，亚硝胺杂质的控制应以避免为主，控制为辅。

注重避免是指在药物研发阶段，根据亚硝胺杂质产生的原因，从原料药工艺路线选择、材料选择和质量控制、工艺优化等方面，尽可能避免亚硝胺杂质的产生。条件等，并在生产过程中严格执行各项操作规范。药品生产企业应与各原料（原料药应包括起始原料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等；制剂应包括原料药、辅料、包装材料等）生产厂家充分沟通，了解材料生产和回收过程进行系统评估。风险评估方法可以采用ICH Q9（《质量风险管理》）中描述的FMEA（模式）或FMECA（模式）[5]，或其他科学合理的方法。

如果评估发现存在产生亚硝胺杂质的风险，应首先分析工艺过程中使用亚硝酸盐及可能形成亚硝胺杂质的相关试剂和溶剂的必要性，并尽量避免选择可能产生亚硝胺杂质的产品。生产过程中杂质的产生[6]。

控制辅助策略是指当某种药品被评估存在亚硝胺杂质残留风险且相关工艺无法避免时，应尽可能将步骤调整至工艺前期，后续多步骤操作中应减少亚硝胺杂质残留。风险。同时，还需要根据工艺路线分析可能产生的亚硝胺结构，优化工艺，制定详细的过程控制策略，确保生产过程中此类杂质的有效去除。

对于降解产生亚硝胺杂质的情况，应分析降解条件，通过优化生产工艺、处方、储存条件等，降低降解杂质的风险。

对于亚硝胺杂质残留风险明显的品种，应建立相应的分析方法，确保成品中亚硝胺杂质低于限量要求。

(2) 限位控制

建议药品中亚硝胺杂质的控制策略参照ICH M7（R1）指南的相关规定，并应确保最终提出的控制策略和杂质限量有充分、合理的科学依据。亚硝胺杂质具有较高的致癌风险，仅ICH M7（R1）提出的毒理学关注阈值（TTC）1.5μg/天不足以完全控制风险。

申请人应根据研发品种的原料属性、工艺路线、生产工艺、降解条件、分析测试结果以及监管机构要求等，确定应控制的亚硝胺杂质类型。国际癌症研究机构（简称IARC）将亚硝胺杂质列为2A类致癌物（可能对人类致癌，但证据有限，对实验动物致癌的证据足够），ICH M7 (R1)规定其属于Ⅰ类，因此药品中亚硝胺杂质的控制应根据ICH M7(R1)的要求，制定控制策略以保持原料中该类杂质的水平和低于可接受限度的制剂。

1、亚硝胺杂质TD50值（50%肿瘤发生率）可在权威机构数据库中查到

物质的TD50一般来源于CPDB等权威机构的数据库。

亚硝胺杂质具有很高的致癌风险。你应该首先寻找最敏感的物种和最敏感的肿瘤诱发位点产生的TD50值（或者选择更保守或安全系数更高的动物物种的TD50值）。假设对应的肿瘤发生风险确定为十万分之一，人体体重统一计算为50kg，则该亚硝胺杂质的每日可接受摄入量（AI）为：TD50（mg/kg/天）×50kg /50000。

结合每种药品法定说明书规定的每日最大服用剂量，可以计算出药品中亚硝胺杂质的控制限量。计算公式为：

限量=AI/每日剂量。

详细信息请参见本文所附示例1。

2、权威机构数据库中未查到TD50值的亚硝胺杂质

当在权威机构的数据库中找不到TD50值时，可采用以下方法获取亚硝胺杂质的控制限，建议取最小值：

A. 可以参考国际权威组织公布的数据或既定的风险评估方法，如WHO、国际化学品安全规划署（IPCS）等。

B、亚硝胺杂质的结构与现有的TD50值相似，其TD50值可用于计算杂质限度。如例2。

(3)检测方法的建立

对于药品中亚硝胺杂质的分析检测方法，可以参考权威机构公布的方法，也可以自行开发方法。需要注意的是，分析方法的灵敏度应与所证实的杂质限度相匹配，并应使用杂质参考标准进行完整的检测。方法学验证确保亚硝胺杂质能够准确有效地检测。企业如果采用自行开发的方法，必须证明该方法相当于或优于官方公布的同品种方法。

（四）全生命周期风险控制

对于申请上市的产品，申请人应当在研发过程中进行亚硝胺杂质风险评估，对存在明显亚硝胺杂质潜在风险的品种进行充分研究，并在申请材料相应章节提交亚硝胺杂质情况。对于胺类杂质的研究数据和检测结果，需要注意的是，用于研究的样品批次、批号必须具有代表性、有科学依据。

对于已上市的药品，还应主动评估亚硝胺杂质的风险。若存在亚硝胺杂质潜在风险，可参照本指南及其他相关指南的要求进行研究。根据研究结果采取适当措施，防止或尽量减少患者接触亚硝胺杂质。

4.其他

NDMA 是一种常见的亚硝胺，存在于水和食品中，包括培根和烤肉、乳制品和蔬菜。所有人类都会接触一定程度的 NDMA。 FDA 和国际科学界认为摄入低浓度不会造成伤害。在美国，NDMA 可接受的摄入量为 96 纳克。长期接触高于可接受水平的基因毒性物质（例如 NDMA）可能会增加患癌症的风险，但连续 70 年每天服用含有等于或低于可接受水平的 NDMA 的药物的人患癌症的风险不会增加。 【8】

目前，各国药品监管机构正在积极针对药品中亚硝胺杂质进行相应的探索性研究。这一指导原则将根据各方研究成果和风险收益评估原则不断完善。

5. 配件

实施例1：权威机构推荐的TD50值亚硝胺杂质限量

一般来说，对于致癌数据呈阳性的致突变杂质，建议根据CPDB（ ）数据库中致癌物质的TD50值计算可接受的每日摄入量（AI）。 NDMA对小鼠和大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0./kg/天。根据较为保守的大鼠TD50值为0./kg/天和人体体重50kg，计算出人类每日NDMA最大摄入量为：0./kg/天×50kg/50000 = 0./天≈ 96ng/天，此时对应的肿瘤发生风险为十万分之一。

若按缬沙坦每日最大剂量320 mg计算，NDMA限量设定为：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

例2：权威机构数据库中未查到TD50值的亚硝胺杂质限量[7b]

目前 CPDB 数据库中没有 DIPNA 和 EIPNA 的 TD50 数据。根据ICH M7(R1)第7.5章推荐的方法，与当前化合物结构密切相关的其他化合物的致癌性数据可以结合具体案例作为当前化合物的基础。致癌性数据。为了确认密切相关的结构，基于SAR分析结果以及这些化合物可以形成烷基重氮离子的事实，认为NDEA的致癌性数据可以用于DIPNA和DIPNA的AI值的计算欧洲工业互联网协会。根据 Sulc 等人的研究结果。 (2010)，烷基N-亚硝胺可以转化为相应的烷基重氮离子，在体内通过α-羟基化过程导致DNA共价修饰，同时释放出羰基。化合物。

根据缬沙坦每日剂量和用药周期，参考实施例1的计算方法，可以得出DIPNA和EIPNA人群每日最大摄入量为26.5ng/天，对应的肿瘤发生风险为这次是十万分之一。

6. 参考文献

1. ICH M7 (R1) 和 DNA () 的限制风险 [EB/OL] (2017-03-31)

2. 世界卫生组织国际癌症研究机构的致癌物清单，网页链接

3.(a)，2019 年 14 日，EMA//2019。 (b) A 代表药物-，化学。医药。公牛.1982, 30(9), 3399-3404。 (c) N-(NDMA) 来自 , 。科学。 。 2002, 36, 588-595。 (d) N-ine，组织。合成.1933,13,82。 (e) .组织。综合 1935, 15, 48。

4. (a) 为 , EMA//2019。 (b) 以及“on for”，EMA/CHMP//2019 Rev.1